金涛教授：新格局下的多发性硬化疾病治疗新选择丨NCN2021

发布时间：2021-09-24 22:54:02来源：医脉通神经科

由中华医学会、中华医学会神经病学分会主办、广东省医学会承办，中山大学附属第一医院、广东省珠海市人民医院协办的中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议正如火如荼的进行中。9月24日，由渤健公司主办的多发性硬化学术专场受到参会专家的广泛好评。本次学术专场诚邀上海交通大学医学院附属仁济医院的管阳太教授担任主席，特邀吉林大学白求恩第一医院的金涛教授带来了题为“新格局下的多发性硬化疾病治疗新选择”的精彩报告。本文将精彩内容进行简要总结，以飨读者。

专家简介

管阳太教授

•上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任、主任医师/教授、博士生导师

专家简介

金涛教授

•吉林大学白求恩第一医院神经内科副主任、主任医师、教授、博导

多发性硬化（MS）治疗存在诸多挑战

1.MS是目前全球常见的青壮年致残性神经系统疾病之一

2016年，全球MS患病人数约222万，患病率30.1/10万，自1990年增长了10.4%；中国大陆MS患病人数超10万，自1990年增长了45.6%。

经年龄、性别调整后，我国MS发病率是0.235/10万/年；MS发病的地理分布与南北纬度梯度、东西向海拔梯度有关，高纬度和高海拔地区的居民更容易发生MS；女性发病率约为男性的2.02倍，发病年龄峰值为40-49岁（图1）。

图12016-2018年所有年龄段男性/女性的MS粗发病率

2.MS的高致残性导致社会劳动力下降，增加社会负担

有研究显示，随着残疾进展，MS患者(<退休年龄)参与工作的比例从82%（EDSS=0）降至8%（EDSS=9）。2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告数据显示：高达88.5%的受调查者因患有多发性硬化而失业、失学；超过43%的患者生活不能完全自理，需要他人照顾。

3.MS病理和症状均具有异质性，增加了疾病长期管理的难度

MS是一种复杂的、进行性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其病因可能与免疫、易感基因、感染、环境等多种因素相关（图2）。MS病理上表现为中枢神经系统（CNS）多发髓鞘脱失、炎症、轴突变性等多种特征。MS临床表现多样，其常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。

在MS各个阶段都提倡以患者为中心的积极管理，最大程度减少疾病影响，最大化生活质量、培养健康理念，处理MS症状是疾病管理的关键组成部分。

图2MS病理和症状均具有异质性

富马酸二甲酯肠溶胶囊是疾病修正治疗（DMT）的全新选择

MS为终身性疾病，其缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标。缓解期是MS治疗的理想时间窗（图3），从CIS进展到RRMS，建立有效治疗的机会逐渐减少。

图3MS疾病进展和治疗理想时间窗

国内外指南/共识推荐MS缓解期应尽早启动DMT治疗（图4），据2021年中国多发性硬化患者生存报告数据的分析显示，目前中国DMT治疗率仅为18%，远低于美国和欧盟的治疗率（80%）。

图4国内外指南/共识推荐MS缓解期应尽早启动DMT治疗

然而，我国DMT药物可及性滞后于欧美地区（共22个），中国仅有3个DMT进入医保目录，富马酸二甲酯2021年新获批、目前准备进入医保中。

1.富马酸二甲酯是全球处方量最大的MS口服DMT药物，超过50万患者接受治疗

2021年4月，富马酸二甲酯肠溶胶囊在中国获批,用于治疗成人RMS，包括CIS、RRMS和活动性SPMS。富马酸二甲酯是全球处方量最大的多发性硬化口服DMT药物，全球超50万患者见证富马酸二甲酯的疗效和安全性，为RMS患者提供更多治疗选择。

2.富马酸二甲酯双重机制：同时作用于外周免疫和中枢神经系统，应对MS的发病特征

我国现有DMT药物均主要作用于外周免疫，需要具有新型作用机制的药物来应对MS异质性。富马酸二甲酯具有中枢神经系统和免疫调节的双重机制（图5）：在中枢神经系统中，富马酸二甲酯可通过多种通路对神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞产生直接作用，保护中枢神经系统。同时，富马酸二甲酯通过调节不同类型淋巴细胞的数量和功能，来调节外周免疫系统。众多指南/共识及权威杂志综述均将富马酸二甲酯列为一线DMT药物（图6）。

图5富马酸二甲酯的双重机制

图6指南/共识及权威杂志综述推荐

3.持续10年接受富马酸二甲酯治疗，45%的RMS患者无复发，77%的RMS患者行走不受限

III期研究DEFINE和CONFIRM研究综合分析显示（图7），富马酸二甲酯治疗2年，年复发率降低49%，残疾进展风险降低32%。

图7DEFINE和CONFIRM研究结果

ENDORSE研究是DEFINE和CONFIRM研究的拓展随访研究（图8），随访长达13年,研究显示持续10年接受富马酸二甲酯治疗，45%的患者无复发，77%的患者行走不受限。

图8ENDORSE研究结果

此外，金涛教授还介绍了丹麦全国性队列研究、瑞士队列研究等。真实世界研究证实，在控制复发方面，富马酸二甲酯疗效显著优于特立氟胺，同时因疾病进展导致的停药率低于特立氟胺。在控制疾病进展方面，富马酸二甲酯与芬戈莫德疗效相当。

4.富马酸二甲酯安全性可控，无需额外起始监测及延长洗脱期，可灵活安排生育计划

2021AAN大会最新发表结果显示，富马酸二甲酯与潮红的发生风险较大显著相关。常见不良反应以轻中度为主,安全性可控。超过10年的安全性数据显示，富马酸二甲酯安全性可控，在任何时间点，感染、严重感染、胃肠不良事件、MS复发、潮红、恶心肿瘤的发生率均未见升高。

富马酸二甲酯起始用药监测负担小，且可通过定期监测尽可能避免不良事件的发生。其活性代谢产物富马酸单甲酯(MMF）半衰期约1小时，大多数人在24小时后体内没有循环的富马酸二甲酯，不需要延长洗脱期，便于育龄期女性灵活制定妊娠计划及调整治疗方案（图9）。

图9富马酸二甲酯起始用药监测情况

氨吡啶缓释片为步行障碍患者提供突破性治疗

MS治疗不仅需重视长期疾病管理，也需关注当下功能障碍的改善。行走功能障碍在MS患者中十分常见，高达58%的患者在MS确诊后第一年报告了某些方面的活动能力问题；到10年后，患者比例高达93%；70%的行走困难患者表示，这是MS最具挑战性的方面，影响患者身心生活等各方面。

1.氨吡啶缓释片是首个且目前唯一获批用于改善MS患者步行功能障碍的药物

我国临床一直缺乏适合MS各病程阶段的有效改善行走功能障碍的治疗手段。氨吡啶的上市可以说是实现了零的突破，氨吡啶缓释片是全球首个且目前唯一获批用于改善MS步行功能障碍的药物（EDSS4-7），可单独使用，或联合DMT药物、物理治疗和其他对症疗法用于所有亚型MS患者。

2.氨吡啶缓释片有效改善MS患者步行能力、且安全性良好

多项RCT和真实世界研究数据证实，氨吡啶可显著改善MS患者的步行能力，提高患者步行速度。在III期临床试验F203/204中，对氨吡啶缓释片治疗应答的患者T25FW（定时25英尺步行）改善的患者比例为38%，显著优于安慰剂组（图10）。

图10III期临床试验F203/204研究结果

同时，F203/204汇总分析显示：无论何种MS类型、无论是否使用DMT药物或使用何种DMT药物，氨吡啶均能显著改善患者T25FW步行应答率（图11）。

图11III期临床试验F203/204研究结果

另外，氨吡啶安全性良好，大多数AE的严重程度均为轻至中度，通常不会导致治疗终止，且长期治疗后未观察到新的不良事件或趋势。

小结

最后，管阳太教授总结道，富马酸二甲酯尽管在国内刚上市，但是在全球已经有长达十几年的使用经验。而且研究显示，长期使用其疗效、安全性良好。并强调富马酸二甲酯半衰期很短，有利于洗脱，对于MS患者、尤其是育龄期女性患者来说，增加了用药的方便性。氨吡啶对症治疗、改善MS患者步行功能障碍，尤其是对于EDSS4-7的患者，获益显著。

富马酸二甲酯肠溶胶囊、氨吡啶缓释片两个创新产品的上市，改变了我国MS治疗的格局，将为MS领域提供长期减少疾病致残进展，短期改善步行能力的综合治疗方案，为中国医生治疗MS提供了强有力的工具，为患者带来了更多的治疗选择。