“我不是药神，只是一名父亲！”高中学历父亲为救儿子，冒险自制药物

发布时间：2021-10-04 18:56:38来源：医脉圈

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来源丨综合九派新闻、八点健闻、魔都囡、国际儿科杂志

这两日，一篇题为《一个父亲的选择：铤而走险自制药，还是等着孩子死去》的文章刷屏网络。文中，高中学历的徐伟为救儿子自学基因编辑、自制药用级化合物治疗罕见病的故事，引发众多讨论。

究竟是什么疾病让

让这个父亲如此冒险？

一起和小编了解一下！

这个罕见病鲜有人知，

疫情阻断了用药...

2019年6月6日，徐伟的第二个孩子，一个48公分、5.2斤的小灏洋出生，除了头发卷脆、皮肤稍显白皙，和普通婴儿无异。

但是6个月大时，小灏洋的生长轨迹明显落后于同龄标准。他不会趴着和翻身，头也抬不稳，只能由家人抱在怀里，头也无法正常竖立。

3个月后，小灏洋的基因检测报告显示：ATP7A基因缺陷，门克斯综合症。这是云南首例门克斯综合症，首诊医生拿到报告时，先查了半天资料，然后告诉徐伟——“没法治”。

门克斯综合症是一种极其罕见的遗传性疾病，大多见于男童，1962年由Menkes首先报道而得名。由于患者X染色体上的ATP7A基因发生变异，导致身体无法吸收铜离子，严重影响正常发育，而女性因为有两条X染色体通常并不会发病。

大部分患者出生时是健康的，直到2~3个月大时出现发展迟缓、癫痫、低张力及生长迟缓的症状

对患儿来说，组氨酸铜虽然只能缓解症状，目前看来，却也是延长孩子生命的唯一希望。

但无奈的是，

突如其来的新冠疫情

断了境外就医拿药的渠道

只有高中学历的徐伟

走上了自制药之路

徐伟只有2条路：

1、从患病的群友那里获得过期药。

但药实在太少，很快就不够用了。

2、联系国内的药企单独订制。

他远远低估了找药企单独制药的困难性，没有一家药企会为了一个患者单独制药。

徐伟发现一座大楼里有共享实验室，场地人工各项费用租一天14000余元，两天便可以合成组氨酸铜，56天保质期。

仅有高中学历的他为了孩子，从头开始查资料，翻译文献，以惊人的毅力不断增加自己的知识储备。

△徐伟记下的制备组氨酸铜的过程和用量的笔记。

为了最大可能降低费用，他最终在自己的杂物间里购置所有的国产设备，搭建了一个简易的配药室。一切加起来不到2万，远远低于1.4万/天的共享实验室。

△徐伟的简易实验室，由杂物间改建

制药不简单，没人相信他能成功，妻子不信，群友也不信，有人提醒他这样做太危险，弄不好要死人的；有人提醒他可能触犯法律。但是他没有时间去考虑了，孩子离不开药。数天之后，第一批组氨酸铜做出来，做了兔子实验，死了。

他不断的重复重复再重复，直到测试出一个安全的阈值。简易动物实验之后就是人体，徐伟在自己身上做了测试。

现在，每晚11点，铜离子最容易穿透血脑屏障时，2岁3个月大的徐灏洋被外婆抱在腿上，蓝色液体逐步推进体内。2020年9月以来，注射自制药已重复了300多次。

在研究自制药的同时，徐伟重拾课本，还报名了成人高考，他渴望去真正的实验室，了解涉及儿子疾病的方方面面，“尤其是分子生物学”。他希望，系统学习能为将来针对儿子疾病的基因治疗打下基础。

△徐伟买来的生化医学专业大学教材。

不过，徐伟的努力目前只能维持，不能治愈。2岁多的孩子和6个月时期差别不大，但最让他安慰的就是孩子偶尔的笑容，这样的笑容对于医生来说已经是奇迹。

病友家长们也认为

这是一个几乎不可能完成的任务。

最新回应：徐爸发文求助

9月29日，当事人徐伟通过微博发文，感谢众人的关心和鼓励，回应了化合物安全性问题，并求助专家与相关检测机构能够提供支持与帮助。

接下来等待他的坎坷更多，他深知，要真正解决问题唯有基因编辑，他继续着手开始深入学习相关方面的知识。

9月30日凌晨，当事人徐伟发文称：感谢所有关心自己的人，呼吁大家不要再打赏了。

【“大家不要再打赏了”】

其在文中称，不少网友得知他的情况后纷纷打赏，还有叫他叔叔的小朋友，想帮颢洋买衣服。

徐伟称“发红包的各位好心人，你们的红包我都没收。”他称自己在病友群里，算是条件比较好的，“我还留着一辆车等做基因包装的时候卖了支付合同款，房子也有，但是父母买的，不算我的。”

“群里有大部分病友比我困难多了。”

【“想以组织名义接受捐赠”】

徐伟还称，自己不想以个人名义接受捐赠，想以组织的名义接受捐赠，所有的款项都用于Menkes病的研发，并且用于支撑实验室的开支和耗材，为身患Menkes的孩子提供免费的组氨酸铜。

徐伟还请求好心人帮忙想办法，如何让自己可以合理合规的为孩子们提供组氨酸铜。

尽管道路非常坎坷，

但希望他能成功，

徐爸爸，加油！

作者：

宋佳、韩蓓、刘倩琦

作者单位：

南京医科大学附属儿童医院内分泌科

Menkes综合征（Menkesdisease，MD）

又称“卷发综合征”，系X染色体上ATP7A等位基因突变所致的致死性罕见遗传病。国外报道的发病率约为1/50,000~1/360,000，其中1/3是新发突变。男性患者占大多数，且一般具有典型症状。女性患者X染色体易位多见。患者多死于3岁前，但有些具有严重症状的患者可以存活更长时间，并被定义为长期存活MD患者。了解MD的特点，做到早期诊断、早期治疗，有助于延长MD患儿生存期、改善其生活质量。

1发病机制

铜是人体所必须的微量元素，参与构成各种需铜酶及酶辅助因子。人体内具有复杂的铜转运和调节系统，最主要的是依靠肠上皮细胞吸收和胆道排泄来维持铜稳态[1]。ATP7A定位于X染色体q13.3，包括23个外显子约140kb，其编码的蛋白称为MNK蛋白。MNK蛋白是一种跨膜铜离子转运蛋白，属于P型ATP酶家族，具有将铜输送至铜依赖酶的生物合成功能以及从细胞中排出过剩铜的体内平衡功能[2]。通常MNK蛋白定位于反面高尔基体管网状结构，促进铜(铜伴侣ATOX1协助)穿过细胞膜进入分泌通路与铜依赖酶结合。当细胞内铜浓度升高时，MNK蛋白可逆地重新定位到细胞膜和周围囊泡膜，水解ATP提供能量使铜载体囊泡与质膜融合或直接泵送铜穿过质膜，随后，细胞外铜水平恢复至低微摩尔水平，诱导MNK蛋白从质膜通过核内体回收至高尔基体。

MD患者小肠上皮细胞吸收食物中铜，但由于编码铜转运体的ATP7A基因缺陷，细胞内的铜无法正常转运至细胞外液进一步利用，导致机体铜缺乏。目前为止已确定的逾300种编译所有致病性和非致病性的ATP7A变体均发布在ATP7A基因变体数据库，包括错义、无义、剪接位点突变、沉默替代、伪外显子[3]、染色体异常等[4,5]。P型ATP酶家族还包括Na+/K+和H+/K+泵，以及质膜和肌浆网的Ca2+泵。所有P型ATP酶的催化活性相似，胞质N、P和A结构域是P型ATP酶的特征。ATP7A的催化活性可能是通过介导N、P和A域的变化来调控。另外，铜的运输和易位还需要特殊的序列和结构识别与结合。

MD的临床表型可归因为一种或多种需铜酶的功能障碍，以及由ATP7A基因缺陷引起的赖氨酰氧化酶（弹性蛋白交联有关）、单胺氧化酶（头发扭曲有关）、多巴胺-β-羟化酶（多巴胺向去加肾上腺素转化有关）、细胞色素C氧化酶（电子传递链以及热量产生有关）、酪氨酸酶（皮肤及头发色素沉着有关）、细胞外超氧化物歧化酶（去氧自由基有关）和肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（peptidylglycineα-amidatingmonooxgenase，PAM，众多神经内分泌肽前体酰胺化有关）的活性降低。ZlaticS等[6]提出，这种寡酶假设只能解释部分系统性的Menkes表型，不能完全解释Menkes神经变性或神经发育表型，并提出寡酶假设修订版。这一修订后的假设也进一步表明MD与帕金森病、阿尔茨海默氏症的风险因素和神经发育障碍之间存在联系[7]。另外，有证据显示ATP7A在脉络丛上皮细胞和几个脑区（包括小脑和海马）特定神经元和神经胶质细胞群中表达，ATP7A对NMDA受体诱导的神经兴奋性毒性具有保护作用[8]。但也有动物试验表明，MD的早期死亡率和神经病理学表现并非因大脑发育中ATP7A的内在变异，而是全身铜稳态失衡后继发的中枢神经系统缺铜的结果[9]。因此，铜在神经元功能中的作用以及神经细胞损伤的确切机制有待进一步研究。

2临床表现

头发改变为标志性病变，毛发显微镜下可见毛发扭曲、脆发症、羽样脆发症，伴有散在的色素减退[10]。新生儿期毛发外观正常,当新生儿脱发后,新生毛发常出现典型的毛发特征。患儿皮肤苍白，毛发卷曲色浅，面部短胖，颊部下垂，双耳常增大，被称为“天使脸婴儿”。“高颚弓”为常见的先天性畸形[11]。

神经病学上，婴儿早期即可出现神经系统症状，重度躯干张力减退伴头控差是特征性表现。3-4个月时患儿可出现发育退化、已经获得的技能丧失。临床上常有深部腱反射活动过强、癫痫发作、麻痹。癫痫发作通常有3个特征性阶段：早期伴有局灶性阵挛性发作和癫痫持续状态，中期伴有婴儿痉挛，晚期伴有多灶性、肌阵挛性和强直性癫痫发作。病初，癫痫可以通过抗惊厥治疗控制，而随着疾病的进展，患儿对所有的抗癫痫药物失去效用。脑电图呈中至重度异常，在3个临床阶段亦具有不同特点[12]。MD的磁共振成像显示髓鞘受损伴小脑和脑萎缩[13]。病理检查显示灰质和白质的广泛萎缩。海马、纹状体、下丘脑和丘脑神经元细胞损失在不同程度上有神经元细胞损失，但大脑皮层中最明显。在大脑皮质中，神经细胞损失通常与星形细胞增多有关。

骨骼异常：骨质疏松症、干骺端骨刺、干骺端骨折和枕骨蠕虫状骨缝为X片所示的特征性骨骼异常，早期即可表现。DongkyuKim等[14]证明MD的铜利用功能障碍导致间充质干细胞发育迟缓，ALP活性和矿化降低，成骨细胞分化受损。这为MD的骨骼异常提供了分子生物学依据。

其他临床表现：患者视觉注视和跟踪常受损，后期可出现失明，但听觉正常。铜缺乏对视网膜组织的影响是近年来的研究热点之一。铜代谢紊乱会造成显著的光学病理改变，包括视网膜信号受损和视力丧失。另外，铜稳态失调与老年性黄斑变性有关。已经有研究显示铜为视网膜自发放电所必需，肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（PAM）在光感受器纤毛发生中具有重要作用。最近一项研究运用LA-ICP-MS快速金属分析与nanoSIMS高分辨率金属成像以及电子荧光共聚焦显微镜相结合的技术，对Menkes病斑马鱼模型Calgw71中的光感受器巨型线粒体进行铜映射与定量分析，进一步证明了ATP7A参与铜在血脑屏障的转运，在低铜状况下，铜的补偿机制优先考虑必需的线粒体组分金属化，以保证线粒体功能[15]。

部分多巴胺-β-羟化酶缺乏导致体温过低、体位性低血压、低血糖、慢性腹泻、自主神经异常等表现。部分患者还会出现反复感染、脂溢性皮炎及顽固性贫血。结缔组织损害包括血管弯曲脆弱，关节松弛，颈项、腋窝及躯干等部位皮肤松弛累赘，可有脐疝或腹股沟疝。泌尿生殖系统异常包括膀胱憩室、隐睾、肾盂积水、输尿管积水等。其他系统异常包括呼吸响亮、漏斗胸，先天性心脏病[16]和胃食管反流等。

3诊断

3.1MD的产前检测

可通过对来自羊水细胞DNA的ATP7A进行分子分析，也可通过测定绒毛膜绒毛铜水平。如果已发现先证者的特定突变，可以提取绒毛膜绒毛细胞或羊水细胞中胎儿基因组DNA进行测序、MLPA检测等进行产前诊断[17]。

3.2生后MD的诊断

对于临床可疑病例，生物化学方法通常在快速诊断中有优势，分子技术可以在之后进行确诊。血清铜<11μmol/L,铜蓝蛋白<200mg/L，常可提示诊断。但要注意健康新生儿血清铜和铜蓝蛋白水平可能偏低，需要谨慎解释结果[18]。

Smpokou,P等[19]总结了已报道的18例女性MD和MD变体患者临床特点，发现只有10名具有低血清铜和血浆铜蓝蛋白水平，而其他患者具有正常的血清铜和血浆铜蓝蛋白水平，但临床症状严重，ATP7A突变明确。因此，对于高度临床怀疑患有MD或变异表型的患者，即使生化参数正常，也建议进行分子遗传学检测。另外，可以运用高压液相色谱联合电化学检测法（HPLC-EC）测定血浆儿茶酚合成途径中各产物水平和比值。Kaler等[20]认为血浆儿茶酚是最快速、可靠的新生儿MD的早期诊断标记物。尿高香草酸/香草扁桃酸（HVA/VMA）>4可用于筛选Menkes病[21]。

分子诊断技术中，复合PCR可以用来筛选大的缺失。通过对23个外显子（包括20个碱基对侧翼序列）的测序，筛选出碱基对替换，小碱基对缺失、重复或插入等变异。多重连接探针扩增技术（MLPA）可以用来筛选存在外显子缺失或重复的其他分子。大约95％的ATP7A突变是通过这些技术鉴定的。在约5％的疑似患者中，使用上述任何方法未能鉴定出突变。这些突变的一部分可能位于5’UTR,3’UTR或未被分析的内含子序列等。

测量Cu64吸收水平，尤其是成纤维细胞对Cu64的摄取水平与保留时间，是用于MD产后诊断可靠但昂贵的方法。若未能检测到ATP7A基因突变，而临床和生物化学表型高度提示，可以应用该方法。

4铜代谢相关疾病

迄今为止，已发现四种基因与人类铜代谢疾病有关：ATP7A，ATP7B，CP和CCS。与ATP7A突变相关的三种不同且具有充分表征的病症为Menkes病，枕角综合征和ATP7A相关远端运动神经病（ATP7A-relateddistalmotorneuropathy）。Wilson病与ATP7B突变有关。血浆铜蓝蛋白缺乏症与CP突变有关。铜离子超氧化物歧化酶伴侣（CCS）突变可能导致先天性临床综合征，表现为白内障，耳聋，神经发育迟缓以及与低血清铜和铜蓝蛋白有关的肝脏疾病。

枕角综合征是MD最轻的表型，主要表现为结缔组织疾病，诊断年龄多在5-10岁，预期寿命各异，可以生存至成年。临床过程往往表现为慢性腹泻、膀胱憩室伴有复发性尿路感染和自发性膀胱破裂、直立性晕厥、下肢及肘关节受限和脱位倾向。面部特征为长而薄的脸、高额头、斜视、钩鼻、长人中，腭高、耳朵大而突出，头发改变常不显著，认知能力正常或只有轻度延迟，伴有肌张力减退。临床诊断区别OHS和MD主要是根据影像学检查，OHS可见特征性枕角变化：对称性外生骨疣从枕骨突出并指向下方。OHS的分子基础通常涉及外显子跳跃和正确剪接的ATP7AmRNA水平降低。ATP7A相关远端运动神经病变定位于Xq13.1-q21，患者除运动神经元疾病外没有其他神经方面问题，也没有经典MD或OHS的特征性临床表现或生化异常[22]，更类似于Charcot-Marie-Tooth病2型（CMT2）[23]。ATP7A缺陷可能导致慢性铜缺乏，进而影响运动神经元。因此，对于有ATP7A相关远端运动神经病变家族史的患儿，铜替代治疗十分重要，如果已知个体具有突变ATP7A等位基因但尚未发生神经系统症状，应定期跟踪治疗反应。针对运动神经元的基因治疗也可以作为联合治疗的一部分。Wilson病系ATP7B缺陷所致的铜排泄障碍为特征的常染色体隐性遗传疾病。Wilson病和Menkes综合征的细胞病理过程基本一致，均是铜出胞障碍，其临床表现各异是基因在不同组织细胞表达的差异造成的。ATP7B主要在肝脏中发挥功能，而ATP7A在除肝脏外其他组织中普遍表达。ATP7B定位于13号染色体q14.3。40岁以下患者有无法解释的中枢神经系统疾病、慢性活动性肝炎的症状或无法解释的肝硬化、无法解释的血清转移酶升高、溶血性贫血，或有Wilson病的亲属，都应考虑到此症。Wilson病需终身治疗，目标是降低组织中铜含量至正常水平，治疗药物多使用铜螯合剂如D青霉胺，醋酸锌、硫酸锌为治疗佐剂。

5治疗

大多数未经治疗的患者在3岁之前死亡，因此，MD的早期诊断和早期治疗尤为关键。MD目前尚无根治手段，对症支持治疗是主要方法，护理是延长生存期的重要因素。胃肠外组氨酸铜替代治疗已被证明是安全有效的，可以改善神经系统症状，但有效性依赖于早期诊疗和患儿存在至少部分功能的ATP7A，并且无法预防骨骼异常和严重的智力残疾[24]。AlbertoVerrottia等[25]认为铜替代疗法似乎对癫痫无效。但Kaler等[26,27]指出，在出现症状和体征之前，早期铜治疗通常可以部分临床获益，改善经典MD患者脑电活动并减少癫痫发作，而不管潜在的ATP7A突变。

L-DOPS（L-苏-二羟基苯基丝氨酸）联合治疗可能使轻度MD表型患者临床受益。DonsanteA等[28]研究表明，在MD小鼠模型中，虽然单独的L-DOPS治疗不能纠正MD的神经变性，但它可能会改善去甲肾上腺素能功能减退。

6总结

Menkes综合征预后极其不良，缺乏有效的治疗手段。近年来，分子诊断技术及生物标志物研究不断更新进步，MD动物模型的基因治疗取得一定进展。但临床上仍为试验性治疗，组氨酸铜替代治疗的有效性和范围有待进一步验证。这提示早期诊疗尤其是产前诊断、症状前治疗意义重大。

参考文献

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