治疗肺癌，克服免疫疗法耐药性，这些蛋白降解疗法最新进展你都知道吗？（附PPT）

发布时间：2021-11-01 09:58:29来源：药明康德

上周，第四届靶向蛋白降解峰会（TargetedProteinDegradationSummit）在线上举行。靶向蛋白降解已经成为新药开发领域的一个热点。明星公司Arvinas的首席执行官JohnHouston博士在峰会上的报告指出，自首个关于PROTAC的论文发布以来，已经有10多款双功能性蛋白降解剂进入临床开发阶段。在这届峰会上，来自全球各地的专家们也介绍了靶向蛋白降解领域的最新进展。

治疗非小细胞肺癌的EGFR蛋白降解剂

C4Therapeutics公司在峰会上介绍了其口服突变体特异性EGFR别构降解剂的开发进展。10-15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带EGFR突变，这一比例在亚洲人群中提高到40%。并且30-40%携带EGFR突变的NSCLC患者会出现脑转移瘤。

虽然目前已经有三代EGFR抑制剂获得批准上市，但是对于携带特定EGFR突变的患者（比如L858R）来说，预后仍然不良，对已有EGFR抑制剂疗法产生耐药性的患者仍然具有很大未竟医疗需求。

C4Therapeutics公司开发的CFT8919是一款特异性靶向EGFRL858R突变体的口服，可在中枢神经系统中产生活性的别构降解剂。在小鼠肿瘤模型中，CFT8919对第一代和第三代EGFR抑制剂产生耐药性的肿瘤都表现出良好的活性，而且毒副作用较小。

而且它在脑转移瘤模型中也表现出活性。因为CFT8919与EGFR蛋白的别构位点结合，因此它可以与结合EGFR活性位点的获批抑制剂联用治疗NSCLC患者。

在峰会上，C4Therapeutics公司还介绍了另一款靶向BRD9的降解剂的开发过程。BRD9属于一类表观遗传调控蛋白，通过与染色质结合，调控致癌基因的表达。传统的BRD9抑制剂无法完全抑制BRD9蛋白的活性，而蛋白降解剂有望通过降解BRD9蛋白，完全关闭致癌基因的表达。它在治疗滑膜肉瘤的临床前研究中表现出可喜的活性。

STAT3蛋白降解剂克服对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性

KymeraTherapeutics公司在峰会上介绍了靶向STAT3的蛋白降解剂的最新临床前实验结果。STAT3不但通过调节基因表达程序，促进肿瘤细胞的生存、增殖和转移，而且还促进肿瘤抑制性细胞的分化和活性，在构建免疫抑制性肿瘤微环境方面起到重要作用。然而，STAT3也是传统上被认为“不可成药”的靶点。蛋白降解剂提供了一个开发潜在“first-in-class”药物的机会。

此前，Kymera公司已经宣布，在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）小鼠模型中，STAT3靶向降解剂能够。在这次峰会上，该公司公布的数据显示，STAT3靶向蛋白降解剂KTX-201，在对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的实体瘤模型中，显著降低了肿瘤的生长。

进一步分析发现，肿瘤微环境中的STAT3蛋白被降解，而且STAT3蛋白的降解让肿瘤微环境中与干扰素γ（IFNγ）等一系列细胞因子表达水平升高相关。这些细胞因子水平的上升有助于让肿瘤对PD-1抑制剂更为敏感。

目前Kymera公司已经递交STAT3靶向蛋白降解剂KTX-333的IND申请，有望在今年启动临床试验。

该公司在峰会上还介绍了靶向IRAK4的蛋白降解剂KT-474。它在1期临床试验中不但可以将外周血单核细胞中的IRAK4水平降低93-96%，而且显著减少这些细胞多种促炎症细胞因子的表达，可能具有广泛的抗炎症潜力。具体报道请看“”。

BTK蛋白降解剂首获临床概念验证

NurixTherapeutics公司公布了靶向BTK的蛋白降解剂NX-2127的1期临床试验最新结果。BTK是B细胞受体信号传导中的关键性蛋白，因此是用于治疗多种B细胞血液癌症的重要靶点。目前已经有多种BTK抑制剂获批上市，然而，接受BTK抑制剂治疗之后，耐药性突变也会不断产生，因此靶向BTK的蛋白降解剂正在成为多家生物医药和技术公司的研发方向。

图片来源：参考资料[4]

Nurix公司的NX-2127在1期临床试验中可将BTK水平降低90%以上，并且让一位慢性淋巴细胞白血病患者获得部分缓解。详情请看：“”。

Nurix之外，诺华（Novartis）公司的研究团队也在峰会上报告了该公司开发的BTK降解剂。它在对BTK抑制剂ibrutinib产生耐药性的动物模型中显著缩小肿瘤。

此外，百济神州开发的BTK蛋白降解剂日前。

展望未来

如今，以PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术已经不再局限于肿瘤学领域的应用，它们可能用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、溶酶体贮积症等多种疾病类型。

我们期待随着科学的进步和技术的发展，蛋白降解疗法可以取得更多突破性的成就，早日造福广大病患！

向药明康德微信号回复“蛋白降解”，即可获得文中介绍的C4Therapeutics，KymeraTherapeutics和NurixTherapeutics公司的蛋白降解剂报告PPT。

参考资料：

[1]PROTAC®ProteinDegraders:Past,Present,andFuture.RetrievedOctober31,2021,fromhttps://ir.arvinas.com/static-files/6e11eaf4-74a2-400e-8853-fed5d05d34c8

[2]DiscoveryofCFT8919asanoral,CNS-active,mutant-selectiveallostericdegraderofEGFRL858RforthetreatmentofEGFRinhibitorresistantnon-smallcelllungcancer.RetrievedOctober31,2021,fromhttps://ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7

[3]DiscoveryofaPotentandSelectiveBRD9BiDACDegraderwithActivityinaPreclinicalModelofSynovialSarcoma.RetrievedOctober31,2021,fromhttps://ir.c4therapeutics.com/static-files/26be770a-8859-4bfb-8c38-ef0a60864c96

[4]IngoHartungTweet.RetrievedOctober31,2021,fromhttps://twitter.com/HartungIngo/status/1453805872078114825

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