肺癌放疗与免疫治疗的实践与展望

发布时间：2021-11-11 07:54:15来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

本文来源：中华放射肿瘤学杂志,2021,30(11):1209-1215.

DOI：10.3760/cma.j.cn113030-20200918-00471

本文引用：尚士洁,陈大卫,安翠,等.肺癌放疗与免疫治疗的实践与展望[J].

摘要

近几年来肿瘤领域最热门的话题当属免疫治疗。无论是Keynote189研究还是Keynote407研究均证实在肺癌中免疫检查点抑制剂(immunecheckpointblockade,ICB)获益人群无进展生存期明显延长。2012年《新英格兰医学杂志》发表的一篇文章中，免疫联合传统放疗产生免疫远隔效应的个案报道引起肿瘤学界强烈关注。2017年公布的Pacific研究结果将免疫治疗在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)中的适应证从晚期扩展到了局部晚期。同年发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上的Keynote001二次分析结果提示放疗增强免疫应答可能存在记忆效应，但记忆效应的产生机制、时间窗等问题目前尚不清楚。但随着近年来PEMBRO-RT研究及我们团队多项工作的结果，放疗联合免疫治疗(radiotherapycombinedwithimmunotherapy，iRT)的各种细节日渐成熟。在临床工作中iRT参与到肺癌的全程治疗，但不是大杂烩和乱炖，需进一步优化和梳理。本文就iRT原理、临床实践的疗效以及对具体细节的探索进行讨论。

01

免疫治疗发展迅速但有效率低

肿瘤免疫治疗被认为是近几年癌症治疗领域最成功的方法之一[1]。2013年的Science杂志将肿瘤免疫治疗列为当年的十大科学突破之首[2]。2016、2017年肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。肿瘤免疫治疗实际上主要分为两大类：一是把肿瘤的特征"告诉"免疫细胞，让他们去定位，并杀伤肿瘤细胞，这种疗法是一般的肿瘤免疫疗法[3]；二是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤细胞产生攻击，这种疗法就是ICB疗法[4]。2018年，Honjo和Allison教授分别因为对免疫检查点分子PD-1和CTLA-4的研究工作，获得了诺贝尔生理学或医学奖[5]。PD-1和CTLA-4都是活化T细胞表面表达的免疫检查点分子，具有向T细胞转导活化抑制信号的功能，是机体调节免疫应答和建立对自身抗原免疫耐受的重要"刹车"分子[6,7]。在肿瘤组织微环境中，肿瘤细胞通过表达相应配体的方式，启动T细胞表面检查点分子的免疫抑制功能，致使肿瘤组织中浸润的T细胞失能，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除[8,9]。因此，通过应用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4分子的单抗药物，能够解除肿瘤组织对T细胞功能的抑制，从而发挥抗肿瘤作用[10]。目前，这两种免疫检查点的抑制性单抗药物均已上市，并取得了良好的治疗效果，抗癌谱也在不断地扩大。自2018年以来，有多项针对ICB的Ⅱ/Ⅲ期临床研究被报道，Keynote407研究发现PD-1单抗的加入较标准化疗(卡铂联合紫杉醇)能显著提高晚期肺鳞癌患者的疗效，并于2018年10月被美国FDA批准用于该类患者的一线治疗[11]；同时，Keynote189研究证实，同样是加入PD-1单抗，对于晚期非鳞NSCLC患者的疗效也有显著的提升，再次刷新了该类患者的临床一线治疗方案[12]。另外还有多项大型研究，如Impower150[13]、Impower133[14]和Keynote158[15]研究均证实了免疫治疗的优势所在。

虽然ICB近些年来发展迅速，但不得不面对的问题是治疗响应率并不高。就最成功的PD-1单抗而言，除了几种高响应率的疾病如霍奇金淋巴瘤(87%)[16]、黑色素瘤(40%~70%)[17]和高MSI肿瘤(53%)[18]外，其他瘤种的响应率都不能令人满意，如NSCLC(20%)[19]、头颈部肿瘤(15%)[20]、肾癌(25%)[21]。为什么响应率不高，学术界目前有两种观点：(1)一些肿瘤处于"免疫荒漠"状态，即没有足够的肿瘤相关抗原的释放来"点燃"ICB激活抗肿瘤免疫原性；(2)并没有筛选出ICB治疗的优势人群，即合适的预测疗效标志物。如何克服ICB的治疗抵抗，进一步提高疗效是目前临床面临的挑战。

02

iRT潜力无限

在过去的一个世纪中，放疗一直是肿瘤治疗的重要手段。约60%恶性肿瘤初诊患者需要接受放疗[22]，对于晚期肿瘤患者放疗也是缓解症状、提高生存质量的常用姑息治疗手段。随着放疗技术的发展，放疗剂量和分割模式得到优化，肿瘤患者的预后不断改善。以调强放疗为例，可以提高肿瘤靶区剂量，同时降低对周围正常组织和器官受量，从而将早期、晚期不良反应降到最低。近年来，随着图像引导放疗和立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery，SRS)的发展，放疗在治疗前甚至治疗中与成像技术相结合，进一步提高了对肿瘤靶区的定位精确度。这也使得治疗时可以单次给予靶区更高放疗剂量(即低分割放疗)，同时减少对周围正常组织和器官的损害。

传统理论认为电离辐射主要通过损伤DNA而杀伤肿瘤细胞[23]。然而，放疗介导抗肿瘤免疫原性的作用也逐渐受到关注，即放疗除局部杀伤肿瘤外还能控制照射野外的病灶。1953年，Mole提出"远隔效应"来描述放疗对照射野外病灶的杀伤作用，即放疗实施后不仅受照射病灶得到了控制，未照射病灶也得到控制；其背后的机制可能是放射线将肿瘤细胞杀死，释放肿瘤相关抗原，类似于"肿瘤原位疫苗"的作用，激活全身的免疫原性，产生放射远隔效应[24]。迄今为止，在肾细胞癌、黑色素癌、肝细胞癌及其他类型肿瘤均有相关报道[4，25，26,27,28]。小鼠肿瘤模型的研究证实远隔效应由免疫机制调节，因其具有肿瘤特异性，不能发生在免疫缺陷小鼠上，而激活抗原递呈细胞(antigen-presentingcell，APC)可增强远隔效应[29,30]。临床实践发现，局部免疫效应细胞可部分介导由SRS所致的疾病稳定或缓解[31]。因此，目前学术界逐渐意识到，小鼠抗肿瘤免疫效应是影响疗效的关键因素，在人类中可能亦是如此。例如，在纤维肉瘤同系小鼠的模型研究中发现，在免疫正常小鼠中30Gy照射可以使50%的肿瘤达到局部控制，而在T细胞缺陷小鼠则需要64.5Gy[32]。此外，免疫缺陷小鼠更易发生远处转移。类似地，对接受术前放疗的局限性肉瘤患者，放疗后肿瘤内免疫相关基因表达的上调可能预示更好的肿瘤局部控制和总生存期[33]。虽然在既往研究中，除了姑息放疗外，放疗在晚期NSCLC中尚无使用指征，但结合相关文献，这类患者使用放疗有以下4个理论支持：(1)放疗已被证明可提高寡转移晚期患者的生存[34,35]；(2)放疗会增加抗原的释放和递呈，促进抗肿瘤免疫反应，从而杀死肿瘤微转移灶[36,37,38,39]；(3)放疗可调节肿瘤微环境，增加细胞毒性T淋巴细胞的浸润，这是抗肿瘤免疫反应的关键[40]；(4)放疗会通过重塑肿瘤微环境而克服免疫治疗抵抗[41]。对放疗免疫效应机制的深刻理解将有助于设计理想的iRT治疗方案。

放疗的免疫调节作用为肿瘤治疗开辟了新思路，如LUN14-179研究证实了在不可切除Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗后用帕博利珠单抗(pembrolizumab)巩固治疗可以显著延长患者无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)[42]。此外，免疫治疗可以通过调节肿瘤微环境增敏放射治疗[43]。然而，如何设计有效的联合治疗方案，仍有相当多的工作需要做。

03

iRT参与了肺癌的全程管理

肺癌，特别是NSCLC是全球死亡率最高的恶性肿瘤。多数患者确诊时已发生转移，即使经过全身治疗，NSCLC的病情仍进展迅速。对于这部分晚期患者，既往的一线治疗为传统化疗，但随着靶向治疗、免疫治疗近些年的快速发展，化疗的地位被越来越弱化[11,12,44,45]。但是，免疫治疗的疗效个体差异很大，虽然部分患者治疗效果显著且持久，但仍有大部分患者在治疗之初便发生了耐药，或者在治疗后很快便发生了获得性耐药[46]。研究报道提示，在晚期NSCLC中，仅17%~21%的患者对免疫治疗有反应[11,45]。因此，如何扩大免疫治疗的响应谱，使更多患者从中受益，是目前亟待解决的临床问题。

近年来，联合治疗在临床上被越来越多的应用，特别是以免疫为中心的联合治疗，比如免疫联合化疗、免疫联合靶向、免疫联合放疗等，而其中免疫联合放疗的组合方式格外引人注目。2017年，Cell杂志一篇研究发现，在早期的肿瘤微环境中，免疫细胞的组成及功能已发生改变[47]。这表示，早期患者应用iRT是有理论依据的。基于这样的背景，国际上已经启动了多项早期肺癌体部立体定向放疗(steredirectionalbodyradiotherapy，SBRT)联合免疫治疗的研究。在局部晚期的这一人群中，最著名的研究为阿斯利康公司发起的Pacific研究，该研究证实，对于不可切除的局部晚期NSCLC患者来讲，同步放化疗后利用PD-L1单抗进行巩固会显著提高患者的生存，该研究弥补了近20年来该部分患者巩固治疗空缺的现状。而对于晚期的NSCLC，尽管有大量的临床前研究数据，但放疗是否能提高免疫治疗在该部分患者中的疗效尚未可知。目前，只有两项针对这个问题的临床研究，一个是来自荷兰国立癌症研究所的PEMBRO-RT研究(Ⅱ期临床研究)，另一个是来自于美国MDAnderson癌症中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。荷兰的PEMBRO-RT随机试验表明，与单独使用PD-1单抗相比，PD-1单抗联合SBRT有提高其缓解率的趋势(P＝0.07)，尤其在PD-L1阴性患者中[48]。在另一项安德森癌症中心的随机对照试验中，虽然SBRT和传统放疗的生存率在总体人群中未发现差异(n＝80)，但研究结果提示SBRT可改善治疗反应率和PFS[49]。虽然二者都发现放疗有增强免疫治疗疗效的趋势，但受制于较少的样本量，并未得到有统计学差异的结果。因此，我们对这两项临床试验进行了汇总分析，以更好地评估临床终点。本研究中148例患者纳入最终分析，76例患者只接受了PD-1单抗，72例患者接受了PD-1单抗联合放疗；联合组中放射野外的远位缓解率(abscopalresponserate，ARR)为41.7%，而PD-1单抗单药组为19.7%(P＝0.004)；同时，放射野外ARR联合组为65.3%，PD-1单抗单药组为43.4%(P＝0.007)；中位PFS期为9.0个月和4.4个月(P＝0.045)，中位总生存期为19.2个月和8.7个月(HR＝0.66，P<0.001)；针对于不同放疗模式的亚组分析显示，24Gy分3次联合PD-1单抗组的ARR为36%，50Gy分4次联合PD-1单抗组的ARR为38%，二者均优于PD-1单抗单药组(P<0.05)；传统分割组(45Gy分15次)的有效率仅为20%，同PD-1单抗单药组相近。基于以上发现，我们提出在晚期NSCLC当中，相对于免疫单药组(PD-1单抗)，iRT显著提高疗效并延长生存，被证实是一种有效的治疗模式。但也不可否认，iRT的有效率仅为41.7%，仍需要进一步的优化。

04

优化放疗，利用低剂量放疗增强iRT的疗效

近来免疫治疗的突破证实了肿瘤免疫治疗具有良好的临床前景，但并非所有患者都能从免疫治疗中获益，部分原因可能是肿瘤微环境不利于T细胞浸润。血管屏障、细胞因子缺乏、基质中免疫抑制性因子的存在等因素可能在抑制T细胞浸润和发挥功能中起重要作用[50]。放疗可通过维持肿瘤免疫原性炎症反应机制以促进T细胞浸润[51]。小鼠模型的最新研究表明，单次低剂量照射(lowdoseirradiation,LDI)(即0.5~2.0Gy)可重塑肿瘤微环境，包括M1巨噬细胞极化。而诱生型一氧化氮合酶阳性(induciblenitricoxidesynthase-positive，iNOS+)的M1巨噬细胞可产生趋化因子招募效应T细胞，引起肿瘤血管正常化及炎性反应，发生T细胞浸润[52]。LDI介导的巨噬细胞重塑带来的临床获益在一项接受过LDI新辅助治疗胰腺癌患者的回顾性研究中得到验证。对于胰腺癌，LDI可显著提高iNOS+巨噬细胞和CD8+T细胞的比例，并减小肿瘤血管的平均直径(可能是血管正常化反应)[53]。相反，基于人群的研究发现，炎性病灶LDI可抑制炎性反应，正如在良性炎症或自身免疫T细胞引起的退行性疾病患者中所观察到的，LDI(单次剂量≤1Gy)具有抗炎作用[54]。因此，需进一步开展临床研究比较不同的低剂量放疗对肿瘤微环境的影响，以证实在小鼠模型中的发现，并确立能够重塑人肿瘤内巨噬细胞和提高T细胞浸润的最佳LDI剂量范围。

尽管小鼠实验和临床案例表明高剂量的大分割放疗可触发原位疫苗效应和远隔效应，但目前尚无直接证据表明LDI也能引发相同效应。然而在上述联合ICB治疗中，LDI可能在诱导T细胞归巢的准备阶段发挥重要作用。接下来的临床试验需聚焦比较不同LDI联合ICB的疗效。将来，这一策略可能作为对其他治疗包括ICB抵抗肿瘤患者的姑息选择，即利用LDI重塑肿瘤微环境诱导新的抗肿瘤反应。最终，高剂量SBRT治疗少许转移病灶以触发原位疫苗效应，结合LDI照射其他的转移病灶以促进T细胞攻击作用，从而达到远隔效应的最大化。

低剂量全身照射(totalbodyirradiation,TBI)可促进多种免疫效应，包括NK细胞、巨噬细胞激活和T细胞增殖[55,56]。小鼠试验表明，0.075GyTBI可促进APC的成熟，同时LDI后早期会出现CD28上调和CTLA-4下调[57]。总剂量1Gy的LDI(以较慢的剂量率释放)也被证实可激活固有免疫反应[58,59]。近期的一项利用SBRT联合伊匹姆单抗(ipilizumab)治疗晚期恶性肿瘤的临床试验发现，暴露于低剂量散射线的肿瘤(由于它们接近SBRT靶向肿瘤)比远离靶向肿瘤的病灶更容易对治疗响应[60]。从这些观察结果中，我们提出了假说，是否低剂量的放疗会改变肿瘤微环境，从而促进免疫治疗的疗效？基于此，我们开发了一个新的治疗模式，联合高剂量照射和LDI以促进全身免疫治疗的疗效：在该模型中，高剂量照射增加抗原释放和呈递，促进免疫细胞活化[61]，而LDI促进免疫细胞浸润到远隔肿瘤的瘤床。

有研究报道，较高剂量的TBI会促进肿瘤内耗竭淋巴细胞耗竭死亡，从而提高过继性T细胞进入肿瘤组织[62]。开创性研究采用前黑素体蛋白1小鼠模型，将糖蛋白100修饰过的特异性T细胞过继到B16黑色素瘤小鼠体内，研究表明通过在过继转移前应用单剂量TBI促进T细胞进入肿瘤组织提高疗效，可增加骨髓抑制和淋巴细胞耗竭强度，骨髓抑制稳定剂量为9Gy。其他应用乳腺珠蛋白A2特异性CD8+T细胞[63]或抗原受体转导T细胞识别血管内皮生长因子受体2的小鼠实验也证实了在过继T细胞转移前使用TBI的价值[64,65]。Paulos等[66]进一步证实，在淋巴细胞先天缺失型小鼠中，TBI预处理可产生对过继性T细胞类似的促进效果，该效应与消化道黏膜屏障的放射性损伤、肠道菌群迁入肠系膜淋巴结及微生物TLR4受体(如脂多糖)激活固有免疫系统有关。TBI在人体过继T细胞治疗中的价值在一项关于转移性恶性黑色素瘤的前瞻性临床研究得到验证，入组患者接受环磷酰胺和氟达拉滨化疗联合2Gy或12GyTBI后输注肿瘤浸润淋巴细胞和高剂量白介素2，TBI联合化疗患者也接受CD34+造血干细胞支持治疗；接受2Gy或12GyTBI患者的客观缓解率分别为52%和72%，而未接受TBI的反应率为49%[67]。在另一项随机临床试验中，100例转移性黑色素瘤患者在接受肿瘤浸润淋巴细胞输入治疗前，随机分配至接受非骨髓耗竭型化疗联合或不联合1.2GyTBI组；临床缓解率两组均为24%，总生存期亦相近(38.2个月和36.6个月，P＝0.71)，重要的是27%接受TBI治疗患者出现血栓性微血管病变(一种放疗特有的不良反应)。因此，非骨髓耗竭型化疗似乎可提供足够的淋巴耗竭状态以促进有效的过继性T细胞治疗，而不需要额外的TBI[68]。

05

优化免疫，利用SHP-2抑制剂增强iRT疗效并克服PD-1单抗耐药

本文第一部分介绍了放疗的加入能显著提高PD-1单抗在晚期NSCLC中的疗效，但仍然有>50%患者未能从该治疗模式中获益。我们发现相对于传统分割模式，大分割放疗特别是SBRT会通过短时间内杀死更多肿瘤细胞释放更多肿瘤相关性抗原，从而激活细胞毒性T淋巴细胞并使其归巢并浸润到肿瘤微环境中[21,37,38]提高ICB的疗效。因此，如何优化iRT，进一步增强抗肿瘤效果及克服免疫治疗的耐药势在必行。为了探索免疫治疗耐药的背后机制，美国安德森癌症中心研发了一种PD-1耐药的344_SQNSCLC模型，具体细节可见前期发表文献[69]。进一步研究发现，放疗通过上调干扰素β和主要组织相融复合物来克服PD-1耐药。结合前期发表的文献，放疗虽然会使免疫治疗的疗效翻倍，但联合治疗的疗效也仅为40%左右[70]。我们想到放疗对于免疫的作用不仅有正向的一面，还有负向的一面，比如说放疗会升高M2型巨噬细胞、髓源抑制性细胞和Treg细胞，而这些亚型都会负性调控抗肿瘤的免疫原性[71]。

SHP-2是一个结构和功能相对保守但普遍表达的酪氨酸磷酸酶[72]。过去的许多研究报道，SHP-2是一个可以激活RAS-ERK通路来促进肿瘤细胞存活和增殖的癌基因[73]。在肺癌中，SHP-2在KRAS突变和ALK重排的NSCLC中表达升高[74,75]。同时，在免疫细胞中SHP-2同样会表达，例如在T淋巴细胞中SHP-2是一个可以抑制T淋巴细胞活性的PD-1信号通路下游的胞内的小分子[76,77]。在髓源性细胞和自然杀伤细胞中，SHP-2会降低干扰素γ介导的转录激活蛋白1的磷酸化，从而抑制抗肿瘤的免疫原性[78,79]。既往研究也发现，联用PD-1抑制剂和SHP-2抑制剂会进一步激活抗肿瘤的免疫原性并提高免疫治疗的疗效[48,80]。基于以上的证据我们发现，在PD-1耐药的NSCLC模型中，在使用SBRT联合PD-1的基础上，SHP-2抑制剂的加入会显著克服免疫治疗抵抗并提高免疫治疗的响应率[81]，我们的这项研究也获得第62届美国放射肿瘤学年会的国际优秀论文奖。鉴于此，我们提出设想，在SBRT联合PD-1的同时阻断SHP-2在NSCLC的临床实践中值得期待。

06

结论

放疗的免疫调节作用在临床前和临床实践中已被广泛报道，远隔效应的发现证实放疗可触发免疫相关的抗肿瘤免疫反应。然而，在iRT的临床实践中，仍需进一步研究确定适宜的放疗剂量、分割方案从而更好地协同免疫治疗；同时，需要探索更有效的免疫检查点分子，以及其临床应用的时序、剂量和维持用药的时间。放射免疫未来可期，也期待利用放射免疫能造福更多肺癌患者。

利益冲突未因进行该研究接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

参考文献

WeinerLM.Cancerimmunotherapy—theendgamebegins[J].NEnglJMed,2008,358(25):2664-2665.DOI:10.1056/NEJMp0803663.

Couzin-FrankelJ.Breakthroughoftheyear2013.Cancerimmunotherapy[J].Science,2013,342(6165):1432-1433.DOI:10.1126/science.342.6165.1432.

Disisml.Mechanismofactionofimmunotherapy[J].SeminOncol,2014,41(Suppl5):S3-13.DOI:10.1053/j.seminoncol.2014.09.004.

GranierC,DeGuillebonE,BlancC,etal.Mechanismsofactionandrationalefortheuseofcheckpointinhibitorsincancer[J].ESMOOpen,2017,2(2):e000213.DOI:10.1136/esmoopen-2017-000213.

GuoZS.The2018NobelPrizeinmedicinegoestocancerimmunotherapy(editorialforBMCcancer)[J].BMCCancer,2018,18(1):1086.DOI:10.1186/s12885-018-5020-3.

JinG,QinH,CaoH,etal.SynergisticeffectsofdualZn/Agionimplantationinosteogenicactivityandantibacterialabilityoftitanium[J].Biomaterials,2014,35(27):7699-7713.DOI:10.1016/j.biomaterials.2014.05.074.

LambertiniM,PreusserM,ZielinskiCCMD.NewemergingtargetsincancerimmunotherapybeyondCTLA-4,PD-1andPD-L1：Introducingan"ESMOOpen-CancerHorizons"Series[J].ESMOOpen,2019,4(Suppl3):e000501.DOI:10.1136/esmoopen-2019-000501.

WeiSC,DuffyCR,AllisonJP.FundamentalMechanismsofImmuneCheckpointBlockadeTherapy[J].CancerDiscov,2018,8(9):1069-1086.DOI:10.1158/2159-8290.CD-18-0367.

BeavisPA,HendersonMA,GiuffridaL,etal.DualPD-1andCTLA-4checkpointblockadepromotesantitumorimmuneresponsesthroughCD4(+)Foxp3(-)cell-mediatedmodulationofCD103(+)dendriticcells[J].CancerImmunolRes,2018,6(9):1069-1081.DOI:10.1158/2326-6066.Cir-18-0291.

RibasA,WolchokJD.Cancerimmunotherapyusingcheckpointblockade[J].Science,2018,359(6382):1350-1355.DOI:10.1126/science.aar4060.

Paz-AresL,LuftA,VicenteD,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyforsquamousnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018,379(21):2040-2051.DOI:10.1056/NEJMoa1810865.

GandhiL,Rodríguez-AbreuD,GadgeelS,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018,378(22):2078-2092.DOI:10.1056/NEJMoa1801005.

SocinskiMA,JotteRM,CappuzzoF,etal.Atezolizumabforfirst-linetreatmentofmetastaticnonsquamousNSCLC[J].NEnglJMed,2018,378(24):2288-2301.DOI:10.1056/NEJMoa1716948.

HornL,MansfieldAS,SzczesnaA,etal.First-lineatezolizumabpluschemotherapyinextensive-stagesmall-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018,379(23):2220-2229.DOI:10.1056/NEJMoa1809064.

MarabelleA,LeDT,AsciertoPA,etal.Efficacyofpembrolizumabinpatientswithnoncolorectalhighmicrosatelliteinstability/mismatchrepair-deficientcancer：resultsfromthephaseⅡKEYNOTE-158study[J].JClinOncol,2020,38(1):1-10.DOI:10.1200/JCO.19.02105.

Xu-MonetteZY,ZhouJ,YoungKH.PD-1expressionandclinicalPD-1blockadeinB-celllymphomas[J].Blood,2018,131(1):68-83.DOI:10.1182/blood-2017-07-740993.

TsaiKK,ZarzosoI,DaudAI.PD-1andPD-L1antibodiesformelanoma[J].HumVaccinImmunother,2014,10(11):3111-3116.DOI:10.4161/21645515.2014.983409.

OliveiraAF,BretesL,FurtadoI.ReviewofPD-1/PD-L1inhibitorsinmetastaticdMMR/MSI-Hcolorectalcancer[J].FrontOncol,2019,9:396.DOI:10.3389/fonc.2019.00396.

SmitEF,deLangenAJ.PembrolizumabforallPD-L1-positiveNSCLC[J].Lancet,2019,393(10183):1776-1778.DOI:10.1016/s0140-6736(18)32559-5.

ForsterMD,DevlinMJ.Immunecheckpointinhibitioninheadandneckcancer[J].FrontOncol,2018,8:310.DOI:10.3389/fonc.2018.00310.

HerreraFG,BourhisJ,CoukosG.Radiotherapycombinationopportunitiesleveragingimmunityforthenextoncologypractice[J].CACancerJClin,2017,67(1):65-85.DOI:10.3322/caac.21358.

JaffrayDA.Image-guidedradiotherapy：fromcurrentconcepttofutureperspectives[J].NatRevClinOncol,2012,9(12):688-699.DOI:10.1038/nrclinonc.2012.194.

RossGM.Inductionofcelldeathbyradiotherapy[J].EndocrRelatCancer,1999,6(1):41-44.DOI:10.1677/erc.0.0060041.

MoleRH.Wholebodyirradiation；radiobiologyormedicine？[J].BrJRadiol,1953,26(305):234-241.DOI:10.1259/0007-1285-26-305-234.

PawariaS,BinderRJ.CD91-dependentprogrammingofT-helpercellresponsesfollowingheatshockproteinimmunization[J].NatCommun,2011,2:521.DOI:10.1038/ncomms1524.

WersällPJ,BlomgrenH,PisaP,etal.Regressionofnon-irradiatedmetastasesafterextracranialstereotacticradiotherapyinmetastaticrenalcellcarcinoma[J].ActaOncol,2006,45(4):493-497.DOI:10.1080/02841860600604611.

KingsleyDP.Aninterestingcaseofpossibleabscopaleffectinmalignantmelanoma[J].BrJRadiol,1975,48(574):863-866.DOI:10.1259/0007-1285-48-574-863.

OhbaK,OmagariK,NakamuraT,etal.Abscopalregressionofhepatocellularcarcinomaafterradiotherapyforbonemetastasis[J].Gut,1998,43(4):575-577.DOI:10.1136/gut.43.4.575.

LotzeMT,ZehHJ,RubartelliA,etal.Thegratefuldead：damage-associatedmolecularpatternmoleculesandreduction/oxidationregulateimmunity[J].ImmunolRev,2007,220:60-81.DOI:10.1111/j.1600-065X.2007.00579.x.

OhshimaY,TsukimotoM,TakenouchiT,etal.gamma-IrradiationinducesP2X(7)receptor-dependentATPreleasefromB16melanomacells[J].BiochimBiophysActa,2010,1800(1):40-46.DOI:10.1016/j.bbagen.2009.10.008.

TangD,KangR,ZehHJ,3rd,etal.High-mobilitygroupbox1,oxidativestress,anddisease[J].AntioxidRedoxSignal,2011,14(7):1315-1335.DOI:10.1089/ars.2010.3356.

GargAD,KryskoDV,VerfaillieT,etal.AnovelpathwaycombiningcalreticulinexposureandATPsecretioninimmunogeniccancercelldeath[J].EMBOJ,2012,31(5):1062-1079.DOI:10.1038/emboj.2011.497.

ElliottMR,ChekeniFB,TrampontPC,etal.Nucleotidesreleasedbyapoptoticcellsactasafind-mesignaltopromotephagocyticclearance[J].Nature,2009,461(7261):282-286.DOI:10.1038/nature08296.

GomezDR,TangC,ZhangJ,etal.Localconsolidativetherapyvs.maintenancetherapyorobservationforpatientswitholigometastaticnon-small-celllungcancer：long-termresultsofamulti-institutional,phaseⅡ，randomizedstudy[J].JClinOncol,2019,37(18):1558-1565.DOI:10.1200/JCO.19.00201.

IyengarP,WardakZ,GerberDE,etal.Consolidativeradiotherapyforlimitedmetastaticnon-small-celllungcancer：aphase2randomizedclinicaltrial[J].JAMAOncol,2018,4(1):e173501.DOI:10.1001/jamaoncol.2017.3501.

DemariaS,FormentiSC.Radiationasanimmunologicaladjuvant：currentevidenceondoseandfractionation[J].FrontOncol,2012,2:153.DOI:10.3389/fonc.2012.00153.

DengL,LiangH,BurnetteB,etal.Irradiationandanti-PD-L1treatmentsynergisticallypromoteantitumorimmunityinmice[J].JClinInvest,2014,124(2):687-695.DOI:10.1172/JCI67313.

DovediSJ,AdlardAL,Lipowska-BhallaG,etal.AcquiredresistancetofractionatedradiotherapycanbeovercomebyconcurrentPD-L1blockade[J].CancerRes,2014,74(19):5458-5468.DOI:10.1158/0008-5472.Can-14-1258.

Twyman-SaintVictorC,RechAJ,MaityA,etal.Radiationanddualcheckpointblockadeactivatenon-redundantimmunemechanismsincancer[J].Nature,2015,520(7547):373-377.DOI:10.1038/nature14292.

GalluzziL,ZitvogelL,KroemerG.Immunologicalmechanismsunderneaththeefficacyofcancertherapy[J].CancerImmunolRes,2016,4(11):895-902.DOI:10.1158/2326-6066.CIR-16-0197.

DemariaS,GoldenEB,FormentiSC.Roleoflocalradiationtherapyincancerimmunotherapy[J].JAMAOncol,2015,1(9):1325-1332.DOI:10.1001/jamaoncol.2015.2756.

DurmGA,JabbourSK,AlthouseSK,etal.Aphase2trialofconsolidationpembrolizumabfollowingconcurrentchemoradiationforpatientswithunresectablestageⅢnon-smallcelllungcancer：hoosiercancerresearchnetworkLUN14-179[J].Cancer,2020,126(19):4353-4361.DOI:10.1002/cncr.33083.

WangY,LiuZG,YuanH,etal.TheReciprocitybetweenRadiotherapyandCancerImmunotherapy[J].ClinCancerRes,2019,25(6):1709-1717.DOI:10.1158/1078-0432.Ccr-18-2581.

MokTSK,WuYL,KudabaI,etal.Pembrolizumabversuschemotherapyforpreviouslyuntreated,PD-L1-expressing,locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungcancer(KEYNOTE-042)：arandomised,open-label,controlled,phase3trial[J].Lancet,2019,393(10183):1819-1830.DOI:10.1016/S0140-6736(18)32409-7.

ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1-positivenon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2016,375(19):1823-1833.DOI:10.1056/NEJMoa1606774.

GaronEB,HellmannMD,RizviNA,etal.Five-yearoverallsurvivalforpatientswithadvancednon-small-celllungcancertreatedwithpembrolizumab：resultsfromthephaseIKEYNOTE-001study[J].JClinOncol,2019,37(28):2518-2527.DOI:10.1200/jco.19.00934.

BuckMD,SowellRT,KaechSM,etal.Metabolicinstructionofimmunity[J].Cell,2017,169(4):570-586.DOI:10.1016/j.cell.2017.04.004.

TheelenW,PeulenHMU,LalezariF,etal.Effectofpembrolizumabafterstereotacticbodyradiotherapyvs.pembrolizumabaloneontumorresponseinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer：resultsofthepembro-rtphase2randomizedclinicaltrial[J].JAMAOncol,2019,5(9):1276-1282.DOI:10.1001/jamaoncol.2019.1478.

WelshJ,MenonH,ChenD,etal.Pembrolizumabwithorwithoutradiationtherapyformetastaticnon-smallcelllungcancer：arandomizedphaseⅠ/Ⅱtrial[J].JImmunotherCancer,2020,8(2):e001001.DOI:10.1136/jitc-2020-001001.

MotzGT,CoukosG.Decipheringandreversingtumorimmunesuppression[J].Immunity,2013,39(1):61-73.DOI:10.1016/j.immuni.2013.07.005.

ApetohL,GhiringhelliF,TesniereA,etal.TheinteractionbetweenHMGB1andTLR4dictatestheoutcomeofanticancerchemotherapyandradiotherapy[J].ImmunolRev,2007,220:47-59.DOI:10.1111/j.1600-065X.2007.00573.x.

KlugF,PrakashH,HuberPE,etal.Low-doseirradiationprogramsmacrophagedifferentiationtoaniNOS/M1phenotypethatorchestrateseffectiveTcellimmunotherapy[J].CancerCell,2013,24(5):589-602.DOI:10.1016/j.ccr.2013.09.014.

HuangY,SnuderlM,JainRK.Polarizationoftumor-associatedmacrophages：anovelstrategyforvascularnormalizationandantitumorimmunity[J].CancerCell,2011,19(1):1-2.DOI:10.1016/j.ccr.2011.01.005.

[54]、RödelF,FreyB,GaiplU,etal.Modulationofinflammatoryimmunereactionsbylow-doseionizingradiation：molecularmechanismsandclinicalapplication[J].CurrMedChem,2012,19(12):1741-1750.DOI:10.2174/092986712800099866.

LiuSZ.Cancercontrolrelatedtostimulationofimmunitybylow-doseradiation[J].DoseResponse,2006,5(1):39-47.DOI:10.2203/dose-response.06-108.

[56]、LiuSZ,LiuWH,SunJB.Radiationhormesis：itsexpressionintheimmunesystem[J].HealthPhys,1987,52(5):579-583.DOI:10.1097/00004032-198705000-00008.

LiuSZ,JinSZ,LiuXD,etal.RoleofCD28/B7costimulationandIL-12/IL-10interactionintheradiation-inducedimmunechanges[J].BMCImmunol,2001,2:8.DOI:10.1186/1471-2172-2-8.

ShinSC,LeeKM,KangYM,etal.Alterationofcytokineprofilesinmiceexposedtochroniclow-doseionizingradiation[J].BiochemBiophysResCommun,2010,397(4):644-649.DOI:10.1016/j.bbrc.2010.05.121.

InaY,SakaiK.Activationofimmunologicalnetworkbychroniclow-dose-rateirradiationinwild-typemousestrains：analysisofimmunecellpopulationsandsurfacemolecules[J].IntJRadiatBiol,2005,81(10):721-729.DOI:10.1080/09553000500519808.

BarsoumianH,CushmanTR,CaetanoMDS,etal.Lowdoseradiationimprovesanti-tumorresponsesinaphase2prospectivetrialofconcurrentorsequentialstereotacticradiationandipilimumabinpatientswithmetastaticlesions[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2018,102(3):S26-S26.DOI:10.1016/j.ijrobp.2018.06.149.

ArnoldKM,FlynnNJ,RabenA,etal.TheImpactofradiationonthetumormicroenvironment：effectofdoseandfractionationschedules[J].CancerGrowthMetast,2018,11:1179064418761639.DOI:10.1177/1179064418761639.

WrzesinskiC,PaulosCM,KaiserA,etal.Increasedintensitylymphodepletionenhancestumortreatmentefficacyofadoptivelytransferredtumor-specificTcells[J].JImmunother,2010,33(1):1-7.DOI:10.1097/CJI.0b013e3181b88ffc.

LerretNM,RogozinskaM,JaramilloA,etal.Adoptivetransferofmammaglobin-AepitopespecificCD8Tcellscombinedwithasinglelowdoseoftotalbodyirradiationeradicatesbreasttumors[J].PLoSOne,2012,7(7):e41240.DOI:10.1371/journal.pone.0041240.

ChinnasamyD,YuZ,KerkarSP,etal.Localdeliveryofinterleukin-12usingTcellstargetingVEGFreceptor-2eradicatesmultiplevascularizedtumorsinmice[J].ClinCancerRes,2012,18(6):1672-1683.DOI:10.1158/1078-0432.Ccr-11-3050.

[65]、GattinoniL,FinkelsteinSE,KlebanoffCA,etal.Removalofhomeostaticcytokinesinksbylymphodepletionenhancestheefficacyofadoptivelytransferredtumor-specificCD8+Tcells[J].JExpMed,2005,202(7):907-912.DOI:10.1084/jem.20050732.

PaulosCM,WrzesinskiC,KaiserA,etal.Microbialtranslocationaugmentsthefunctionofadoptivelytransferredself/tumor-specificCD8+TcellsviaTLR4signaling[J].JClinInvest,2007,117(8):2197-2204.DOI:10.1172/JCI32205.

DudleyME,YangJC,SherryR,etal.Adoptivecelltherapyforpatientswithmetastaticmelanoma：evaluationofintensivemyeloablativechemoradiationpreparativeregimens[J].JClinOncol,2008,26(32):5233-5239.DOI:10.1200/JCO.2008.16.5449.

GoffSL,DudleyME,CitrinDE,etal.Randomized,prospectiveevaluationcomparingintensityoflymphodepletionbeforeadoptivetransferoftumor-infiltratinglymphocytesforpatientswithmetastaticmelanoma[J].JClinOncol,2016,34(20):2389-2397.DOI:10.1200/jco.2016.66.7220.

WangX,SchoenhalsJE,LiA,etal.SuppressionoftypeIIFNsignalingintumorsmediatesresistancetoanti-PD-1treatmentthatcanbeovercomebyradiotherapy[J].CancerRes,2017,77(4):839-850.DOI:10.1158/0008-5472.Can-15-3142.

MenonH,RamapriyanR,CushmanTR,etal.Roleofradiationtherapyinmodulationofthetumorstromaandmicroenvironment[J].FrontImmunol,2019,10:193.DOI:10.3389/fimmu.2019.00193.

DemariaS,ColemanCN,FormentiSC.Radiotherapy：changingtheGameinImmunotherapy[J].TrendsCancer,2016,2(6):286-294.DOI:10.1016/j.trecan.2016.05.002.

FengGS,HuiCC,PawsonT.SH2-containingphosphotyrosinephosphataseasatargetofprotein-tyrosinekinases[J].Science,1993,259(5101):1607-1611.DOI:10.1126/science.8096088.

ChenYN,LaMarcheMJ,ChanHM,etal.AllostericinhibitionofSHP2phosphataseinhibitscancersdrivenbyreceptortyrosinekinases[J].Nature,2016,535(7610):148-152.DOI:10.1038/nature18621.

MainardiS,Mulero-SánchezA,PrahalladA,etal.SHP2isrequiredforgrowthofKRAS-mutantnon-small-celllungcancerinvivo[J].NatMed,2018,24(7):961-967.DOI:10.1038/s41591-018-0023-9.

DardaeiL,WangHQ,SinghM,etal.SHP2inhibitionrestoressensitivityinALK-rearrangednon-small-celllungcancerresistanttoALKinhibitors[J].NatMed,2018,24(4):512-517.DOI:10.1038/nm.4497.

HuiE,CheungJ,ZhuJ,etal.TcellcostimulatoryreceptorCD28isaprimarytargetforPD-1-mediatedinhibition[J].Science,2017,355(6332):1428-1433.DOI:10.1126/science.aaf1292.

LiJ,JieHB,LeiY,etal.PD-1/SHP-2inhibitsTc1/Th1phenotypicresponsesandtheactivationofTcellsinthetumormicroenvironment[J].CancerRes,2015,75(3):508-518.DOI:10.1158/0008-5472.CAN-14-1215.

XiaoP,GuoY,ZhangH,etal.Myeloid-restrictedablationofShp2restrainsmelanomagrowthbyamplifyingthereciprocalpromotionofCXCL9andIFN-γproductionintumormicroenvironment[J].Oncogene,2018,37(37):5088-5100.DOI:10.1038/s41388-018-0337-6.

NiogretC,MiahSMS,RotaG,etal.Shp-2iscriticalforERKandmetabolicengagementdownstreamofIL-15receptorinNKcells[J].NatCommun,2019,10(1):1444.DOI:10.1038/s41467-019-09431-3.

ZhaoM,GuoW,WuY,etal.SHP2inhibitiontriggersanti-tumorimmunityandsynergizeswithPD-1blockade[J].ActaPharmSinB,2019,9(2):304-315.DOI:10.1016/j.apsb.2018.08.009.

ChenD,BarsoumianHB,YangL,etal.SHP-2andPD-L1InhibitionCombinedwithRadiotherapyEnhancesSystemicAntitumorEffectsinanAnti-PD-1-ResistantModelofNon-SmallCellLungCancer[J].CancerImmunolRes,2020,8(7):883-894.DOI:10.1158/2326-6066.Cir-19-0744.

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