新辅助抗PD-1免疫治疗联合化疗后手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌临床分析

发布时间：2021-11-14 07:47:57来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

本文来源：中华胸心血管外科杂志,2021,37(9):516-520.

DOI：10.3760/cma.j.cn112434-20200214-00039

本文引用：孙凤环,杨洁,葛韬,等.新辅助抗PD-1免疫治疗联合化疗后手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌临床分析[J].

摘要

目的探讨新辅助免疫治疗联合化疗后手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌的可行性及早期疗效。

方法2019年9月至2020年1月，6例患者确诊为ⅢA期非小细胞肺癌，接受了2周期新辅助化疗联合抗PD-1免疫治疗，新辅助治疗后进行了外科手术，收集患者临床资料并分析。

结果6例患者中5例在新辅助治疗期间出现不良反应，给予对症处理后好转。患者主要病理缓解(MPR)率为50%(3/6)，其中1例达到病理完全缓解(pCR)。6例均手术顺利，术后仅1例出现疑似的微小支气管胸膜瘘。

结论

初步数据显示新辅助免疫治疗联合化疗治疗ⅢA期非小细胞肺癌具有较满意病理缓解率，且无严重不良反应，不增加手术风险，较为安全，但其远期疗效有待进一步研究。

化学联合免疫检查点抑制剂治疗为晚期非小细胞肺癌患者带来了生存获益，新辅助免疫检查点抑制剂治疗联合手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌也取得了较高的病理缓解。本文总结近期上海市肺科医院进行新辅助免疫治疗联合化疗后手术的患者资料，旨在探究新辅助抗PD-1免疫治疗、新辅助化疗联合根治性手术治疗方案用于ⅢA期非小细胞肺癌的有效性、可行性及安全性。

01

资料和方法

2019年9月至2020年1月6例患者完成新辅助免疫联合化疗并手术。所有患者均签署知情同意书，入组上海市肺科医院前瞻性Ⅲ期临床试验《新辅助抗PD-1药物信迪利单抗联合根治性手术治疗ⅠB-ⅢA期非小细胞肺癌的前瞻临床研究》。该临床试验通过了医院伦理委员会审核(审批号：19218XW-1)。

纳入标准：年龄≥18岁；组织学病理证实为非小细胞肺癌；无EGFR/ALK突变；可手术切除的ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌；ECOG评分数据0~1；各器官功能良好；血清或尿液妊娠试验阴性；知情后愿意参与并签署知情同意书。

排除标准：针对NSCLC进行过任何全身性抗癌治疗；有任何原发的恶性肿瘤史；有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病；有间质性肺病史；在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓、栓塞或缺血，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作等；首次给药前2年内发生过需要全身性治疗(例如使用病情改善药物、皮质类固醇或免疫抑制剂)的活动性自身性免疫疾病；需要长期全身性使用皮质类固醇的患者；人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征的已知阳性病史或阳性检测，活动性肺结核；未经治疗的活动性乙型肝炎；活动性的HCV感染受试者(HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限)；对研究药物的成分有过敏史；怀孕或哺乳的女性；具有生育潜力的女性伴侣(WOCBP)不愿意使用避孕措施的男性；先前使用抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗-CTLA-4抗体(或任何其他靶向T细胞共调节途径的抗体)进行过治疗；非自愿的被监禁或强制拘留来治疗精神病或身体(例如传染病)疾病的囚犯或受试者。

纳入符合条件的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者，进行2~4个周期(间隔3周)的新辅助免疫治疗联合化疗。免疫治疗方案采用信迪利单抗200mg/次，静脉滴注(滴注时间30~60min)，化疗方案鳞癌采用卡铂AUC5+吉西他滨1000mg/m2d1，d8(GP方案)，非鳞癌采用卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2d1(AP方案)。新辅助治疗2周期结束后评估CT，予以手术治疗或延长至3~4周期后手术，术后依照NCCN指南进行必要的放化疗。

肿瘤临床评估根据ResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsRECISTVersion1.1，不良反应分级根据CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAE)Version4.0，NationalInstitutesofHealthNationalCancerInstitute。病理学评估由两名高年资病理科医师完成，确定病理缓解情况。完全病理缓解(pathologicalcompleteresponse，pCR)定义为瘤床及淋巴结均无残留肿瘤细胞，主要病理缓解(majorpathologicalresponse，MPR)定义为肿瘤细胞残留小于10%[6]。

02

结果

1．2019年9月至2020年1月，共筛选34例患者，入组21例，其中11例完成了两周期用药并接受了影像学评估。影像学评估结果为：3例患者疾病稳定(SD)，8例部分缓解(PR)。目前6例已完成两周期用药并手术(包含疾病稳定1例)。6例患者均接受了2次信迪利单抗联合化疗治疗，临床信息见表1。

2．用药后不良反应。5例在第1周期化疗联合免疫治疗用药后出现不同程度不良反应。病例1出现皮疹，持续3天，外用地塞米松软膏后缓解；病例3出现呕吐食欲不振，持续4天，自行缓解；病例4发热39℃，持续1天，自行口服布洛芬混悬液后缓解，两个周期化疗后均出现了骨髓抑制，皮下注射注射用重组人白介素-11、重组人粒细胞刺激因子注射液后缓解；病例5反复发热，最高39℃，持续4天，自行口服清热解毒中成药后缓解；病例6出现骨髓抑制，皮下注射注射用重组人白介素-11、重组人粒细胞刺激因子注射液后缓解。详见表2。

3．手术相关信息及并发症情况。患者手术相关信息见表3。术中部分病变侵犯胸壁和大血管(病例1和病例4)。病例1病变组织和胸壁粘连紧密，组织明显水肿，采用电刀和剪刀锐性分离，取胸壁组织做冰冻，术中未见转移性肿瘤细胞。病例4侵犯降主动脉外膜，进胸后给予锐性分离，切除受侵的降主动脉部分外膜，术中冰冻未见肿瘤细胞。为减少术后并发症，病例1、3、4予以3-0prolene线加固残端。

4．疗效评估。两周期化疗联合抗PD-1免疫新辅助治疗后，5例(83.3%)患者的病灶及淋巴结在影像学上有明显缩小，评估为PR(部分缓解)；1例无明显变化，评估为SD(疾病稳定)。1例患者病理学评估为pCR(病理完全缓解)，2例MPR(主要病理缓解)，3例non-MPR(未达病理缓解)。见表4，表5，图1，图2。

除病例5外均无术后并发症。病例5于术后1个月复查CT，恢复良好，予以术后化疗。于化疗后4天出现胸闷，白细胞3.06×108/L，结合CT怀疑有微小支气管胸膜瘘可能，给予微管引流1个月，复查CT，无异常，拔除微管。

5．随访情况

经1年余随访，4例患者状态良好，无复发转移。病例5于手术后1年复查CT示：淋巴结稍增大，予以化疗，复查示淋巴结缩小，目前无不适。病例2术后1年4个月复查发现脑转移，经手术治疗后患者恢复，目前精神状态良好。

03

讨论

非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)占所有肺部恶性肿瘤的80%~85%，总体5年生存率不到15%[1]。30%~40%的患者就诊时已属于局部晚期或发生远处转移，失去手术机会[2]。对于ⅢA期NSCLC，目前主要采用以手术为主的综合治疗，术前行新辅助化疗目前已达成专家共识，但是新辅助靶向治疗以及免疫治疗的疗效目前仍不明确。根据国际肺癌研究协会(IASLC)提出的第8版TNM肺癌分期，ⅢA期患者总体5年生存率仅为36%[3]，如何提高这部分患者的长期生存率仍充满挑战。抗PD-1/PD-L1免疫治疗可改善包括肺癌在内的多种晚期肿瘤预后，被批准用于晚期NSCLC的一线治疗。对于可手术切除的NSCLC，最新研究表明新辅助纳武利尤单抗[4]和阿特珠单抗[5]的主要病理缓解率分别达45%和21%，且不良反应可控，不增加手术死亡。新辅助化疗联合免疫治疗目前仍缺乏报道，其病理缓解率以及对后续手术安全性的影响仍有待进一步研究。

对于局部晚期肺癌，化疗目前是术前新辅助治疗的主要手段。约4%的NSCLC患者经过新辅助治疗可以获得完全病理缓解[6]。前瞻性研究显示22%的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者接受含铂类方案治疗可以获得MPR[7，8]。文献报道术后辅助化疗仅仅可使患者5年生存率提高5%，而术前新辅助化疗与术后辅助化疗在改善患者术后生存上无明显差异[9]。

近年来，靶向治疗以及免疫治疗的发展为进一步提高肺癌患者长期生存率提供了新思路。许多前瞻性临床试验证明抗PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC疗效显著。KEYNOTE-001研究显示Pembrolizumb单药用于晚期初治NSCLC患者的5年生存率为23.2%，用于晚期非首次治疗的NSCLC患者的5年生存率为15.5%[10，11]。KEYNOTE-189[12]、KEYNOTE-407[13]、IMpower150[14]等研究显示免疫治疗联合化疗效果优于单纯化疗，且具有较高的安全性。

研究表明免疫治疗在肿瘤免疫状态未被打破及引流淋巴结完整的情况下可能更有效[9]，因此术前行新辅助免疫治疗较术后辅助治疗可能效果更佳。同时新辅助治疗相比辅助治疗更易于早期的疗效评估。目前对NSCLC进行新辅助免疫治疗的研究相对较少。NADIM研究[15]表明Nivolumab联合紫杉醇和卡铂进行3个周期新辅助治疗手术后MPR达83%，pCR达59%，18个月OS为91%，18个月PFS为81%，降期率高达90.2%，显著改善了ⅢA期N2及多站淋巴结转移的患者不能手术的困境，改善了患者预后。NEOSTAR研究[16]表明3周期新辅助Nivolumab+Ipilimumab免疫双药MPR为33%，显著优于Nivolumab单药MPR(17%)。LCMC3研究[17]表明两周期新辅助Atezolizumab单药效果优于两个周期新辅助化疗，Atezolizumab单药MPR达19%，pCR达5%。利用信迪利单抗进行3个周期新辅助治疗手术后MPR为40.5%，显著优于新辅助化疗[18]。我们的初步研究结果显示新辅助免疫治疗联合化疗患者主要病理缓解(MPR)高达50%(3/6)，其中包括1例病理完全缓解pCR。虽然众多研究结果提示免疫组化PD-L1表达量与化疗联合抗PD-1免疫治疗的疗效有一定相关性，但即使是PD-L1表达阴性的患者仍能从化疗联合抗PD-1免疫治疗中获益。如病例3PD-L1表达阴性，4R淋巴结明显肿大且含转移的腺癌细胞，经新辅助治疗手术后4R淋巴结病理无肿瘤细胞，病灶中残留肿瘤20%。

此外，我们发现影像学评价与病理学评价并不一致，部分影像学病灶仍有残留的患者病理学评估仍可达到pCR(病例1)，某些影像学评价效果不佳的患者不一定无手术获益。术前评估患者的病灶和淋巴结的影像学变化的同时应该警惕影像学假性进展，如有条件可以再次获取病灶组织标本(仅适合组织学，不适合细胞学)与用药前进行对比，观察其中肿瘤细胞和淋巴细胞的变化。若淋巴细胞浸润显著增多，肿瘤细胞减少可能为假性进展。

经过新辅助化疗联合抗PD-1免疫治疗后，大部分患者的病灶和淋巴结明显缩小，且用药前病理学证实为阳性的淋巴结内的肿瘤细胞可被完全杀灭。因此，部分因N2淋巴结肿大不能手术的患者可拥有手术的机会，甚至对部分患者而言可减少手术切除的范围。新辅助治疗患者可能伴有组织水肿，血管弹性减弱，因此术中需精细操作，减少出血风险。同时，部分患者肺门区呈冰冻状态，腔镜手术游离难度相对较大，传统开胸术式可能相对更加安全可靠。Ⅲ期的肺癌患者，肿瘤组织或者淋巴结组织常侵犯周围重要组织、器官、大血管，新辅助治疗后组织水肿明显，一般采用锐性分离即可，切除的组织需进行术中冰冻，确保R0切除。在确保肿块完整切除的前提下尽量保留患者肺功能，必要时可予以支气管袖式切除或成形。选用切割闭合器处理支气管残端是安全可行的，对于组织水肿明显、BPF风险较高的患者可予3-0prolene线加固残端。患者术后需充分引流，适当延长引流管留置时间以减少支气管胸膜瘘风险。患者术后应尽早下床活动预防肺栓塞，除接受全肺切除的患者外均建议术后第1天下床活动。本组病例均无严重并发症发生，患者早期预后良好。我们的研究表明新辅助免疫治疗联合化疗并未明显增加手术难度及相关术后并发症风险。

本研究存在一定局限性。首先，目前结果仅为初期小样本结果，后续有待多中心、大样本研究进一步证实。其次，缺乏长期随访数据，采用病理缓解率作为评价指标，其对长期生存影响有待进一步研究。

综上所述，本研究初步证实新辅助化疗联合免疫治疗具有较满意病理缓解率，无严重不良反应，且不增加手术风险。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015，65(2):87-108.doi：10.3322/caac.21262.

HerbstRS,MorgenszternD,BoshoffC.Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer[J].Nature,2018，553(7689):446-454.doi：10.1038/nature25183.

GoldstrawP,ChanskyK,CrowleyJ,etal.TheIASLClungcancerstagingproject:proposalsforrevisionoftheTNMstagegroupingsintheforthcoming(eighth)editionoftheTNMclassificationforlungcancer[J].JThoracOncol,2016，11(1):39-51.doi：10.1016/j.jtho.2015.09.009.

FordePM,ChaftJE,SmithKN,etal.NeoadjuvantPD-1blockadeinresectablelungcancer[J].NEnglJMed,2018，378(21):1976-1986.doi：10.1056/NEJMoa1716078.

RuschVW,WistubaI,KrisM,etal.Neoadjuvantatezolizumabinresectablenon-smallcelllungcancer(NSCLC):initialresultsfromamulticenterstudy(LCMC3)[C].ASCO.2018.

HellmannMD,ChaftJE,WilliamWN,etal.Pathologicalresponseafterneoadjuvantchemotherapyinresectablenon-small-celllungcancers:proposalfortheuseofmajorpathologicalresponseasasurrogateendpoint[J].LancetOncol,2014，15(1):e42-e50.doi：10.1016/S1470-2045(13)70334-6.

BetticherDC,HsuSchmitzSF,TotschM,etal.Mediastinallymphnodeclearanceafterdocetaxel-cisplatinneoadjuvantchemotherapyisprognosticofsurvivalinpatientswithstageⅢApN2non-small-celllungcancer:amulticenterphaseⅡtrial[J].JClinOncol,2003，21(9):1752-1759.doi：10.1200/JCO.2003.11.040.

JunkerK,LangnerK,KlinkeF,etal.Gradingoftumorregressioninnon-smallcelllungcancer:morphologyandprognosis[J].Chest,2001，120(5):1584-1591.doi：10.1378/chest.120.5.1584.

BlumenthalGM,BunnPA,ChaftJE,etal.Currentstatusandfutureperspectivesonneoadjuvanttherapyinlungcancer[J].JThoracOncol,2018，13(12):1818-1831.doi：10.1016/j.jtho.2018.09.017.

GaronEB,HellmannMD,RizviNA,etal.Five-yearoverallsurvivalforpatientswithadvancednonsmall-celllungcancertreatedwithpembrolizumab:resultsfromthephaseⅠKEYNOTE-001study[J].JClinOncol,2019，37(28):2518-2527.doi：10.1200/JCO.19.00934.

LeighlNB,HellmannMD,HuiR,etal.Pembrolizumabinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer(KEYNOTE-001):3-yearresultsfromanopen-label,phase1study[J].LancetRespirMed,2019，7(4):347-357.doi：10.1016/S2213-2600(18)30500-9.

GandhiL,Rodriguez-AbreuD,GadgeelS,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018，378(22):2078-2092.doi：10.1056/NEJMoa1801005.

Paz-AresL,LuftA,VicenteD,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyforsquamousnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2018，379(21):2040-2051.doi：10.1056/NEJMoa1810865.

SocinskiMA,JotteRM,CappuzzoF,etal.Atezolizumabforfirst-linetreatmentofmetastaticnonsquamousNSCLC[J].NEnglJMed,2018，378(24):2288-2301.doi：10.1056/NEJMoa1716948.

Provencio-PullaM,Nadal-AlforjaE,CoboM,etal.Neoadjuvantchemo/immunotherapyforthetreatmentofstagesⅢAresectablenon-smallcelllungcancer(NSCLC):aphaseⅡmulticenterexploratorystudy—NADIMstudy-SLCG[J].JClinOncol,2018，36(15Suppl):8521-8521.doi：10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8521.

CasconeT,WilliamWN,WeissferdtA,etal.Neoadjuvantnivolumab(N)ornivolumabplusipilimumab(NI)forresectablenon-smallcelllungcancer(NSCLC):clinicalandcorrelativeresultsfromtheNEOSTARstudy[J].JClinOncol,2019，37(15Suppl):8504.doi：10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8504.

TsaoAS,JollyS,LeeJM.Updatesinlocal-regionallyadvancednon-smallcelllungcancer[J].AmSocClinOncolEducBook,2019，39:553-562.doi：10.1200/EDBK_237839.

LiN,YingJM,TaoXL,etal.EfficacyandsafetyofneoadjuvantPD-1blockadewithsintilimabinresectablenon-smallcelllungcancer[C]．WCLC2019，abstractJCSE01.10.

更多免费用药机会看这里！

———————END———————

欢迎关注收藏分享转发、点击右下角在看。

如需帮助请留言！