从日制剂到周制剂，解密GLP-1RA如何不断解决临床需求？

发布时间：2021-11-26 16:38:29来源：idiabetes

最新流行病学调查显示，我国糖尿病患病率高，诊断率、治疗率及控制率均不足50%。同时，七成以上糖尿病患者合并肥胖、高血压、血脂异常等心血管危险因素，约半数中国糖尿病患者死于心血管疾病。因此，糖尿病患者须在降糖同时关注心血管获益。从10年前进入中国的利拉鲁肽到最新登陆的司美格鲁肽，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物呈现出强效降糖、血糖达标率高、低血糖风险低等优势，同时显著改善体重、血压、血脂等多重代谢因素，在心血管结局试验（CVOT）中观察到了明确的心血管获益，是真正解决糖尿病治疗临床需求的药物选择。

01

血糖控制是糖尿病治疗的基石，GLP-1RA类药物HbA1c达标率高，可满足临床治疗需求

中国2型糖尿病（T2DM）流行病学调查[1]数据显示，根据美国糖尿病协会（ADA）诊断标准，中国T2DM患病率12.8%，且呈逐年上升趋势，而诊断率、治疗率均不足50%，血糖控制率（达到HbA1c<7%的患者比例）仅49.4%。VADT、ADVANCE等研究显示，糖尿病早期血糖不达标累积的“代谢记忆效应”是导致并发症风险升高的原因之一[2]。尽早血糖达标可带来远期获益，UKPDS研究证实早期强化血糖控制，即使后期HbA1c差异消失，仍可看到心肌梗死和全因死亡风险的显著下降[3]。HbA1c每降低1%，多种并发症风险均显著下降[4]。因此，早期控制血糖，实现HbA1c达标（HbA1c<7%）管理至关重要。

LEAD系列研究显示：利拉鲁肽强效降糖，HbA1c达标率在50%以上

LEAD系列研究[5-10]是利拉鲁肽的全球大型3期临床系列研究，旨在探索在T2DM人群中应用利拉鲁肽的有效性和安全性。结果显示，利拉鲁肽对不同疾病阶段的T2DM患者均有较好的疗效，显著降低HbA1c，最高降幅达1.6%；HbA1c<7%的达标率最高达66%；同时可显著降低空腹血糖，最高达2.4mmol/L；降低餐后血糖，最高达2.7mmol/L。目前糖尿病治疗对血糖控制提出了更严格的要求，因为既往部分传统降糖药导致低血糖和体重增加等风险，指南越来越强调高质量达标率，即达到“HbA1c<7%+无低血糖+无体重增加”的患者比例。真实世界研究LIRA-PRIME研究[11]结果显示，利拉鲁肽高质量达标率远高于口服药物治疗组。

图1.LEAD系列研究显示，利拉鲁肽HbA1c达标率高达66%

SUSTAIN系列研究显示：司美格鲁肽降糖疗效显著，HbA1c达标率高达86.1%

SUSTAIN系列研究[12-20]是司美格鲁肽的全球3期临床研究，证实了司美格鲁肽降糖的疗效和安全性。司美格鲁肽无论单药应用还是联合其他口服药或胰岛素均可显著降低HbA1c，最高降幅达1.8%。司美格鲁肽的降糖疗效不仅显著优于西格列汀、卡格列净等口服药物，且在GLP-1RA家族中表现突出，显著优于度拉糖肽、艾塞那肽周制剂等；甚至与甘精胰岛素相比，降糖疗效也显著更优（P<0.0001）。纳入众多中国患者的SUSTAIN-China研究[21]结果显示，在中国人群中，与西格列汀相比，司美格鲁肽注射周制剂（0.5mg和1.0mg）可更显著降低HbA1c（P均<0.05）；随访30周时，司美格鲁肽1.0mg可显著降低HbA1c达1.8%，HbA1c<7%的达标率高达86.1%（图2）。同时，SUSTAIN系列研究[12-20]显示，司美格鲁肽与其他降糖药物（艾塞那肽、西格列汀、度拉糖肽、卡格列净、甘精胰岛素）及安慰剂相比，获得了高质量达标率，即HbA1c<7%+无低血糖+无体重增加显著更优，达到76%。

图2.SUSTAIN-China研究：司美格鲁肽降糖疗效显著，中国队列中HbA1c达标率高达86.1%

02

兼顾心血管结局是T2DM治疗的重中之重，GLP-1RA可改善多重心血管危险因素，带来心血管远期获益，满足临床治疗需求

大庆研究23年随访结果显示，约半数中国糖尿病患者死于心血管疾病[22]。70%以上糖尿病患者合并肥胖、高血压、血脂异常等心血管危险因素[23]。因此，充分重视糖尿病患者的心血管疾病风险是糖尿病防治的重要方向。

利拉鲁肽显著降低MACE及心血管死亡风险，改善多重心血管危险因素

LEADER研究是利拉鲁肽的CVOT研究，是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照试验。结果显示，与安慰剂对照组相比，利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险13%（非劣效检验P<0.001，优效性检验P=0.01）；同时显著降低心血管死亡风险22%（P=0.007）；显著降低全因死亡风险15%（P=0.02）[24]（图3）。

图3.LEADER研究结果显示，利拉鲁肽降低MACE风险

多项研究显示，利拉鲁肽可改善多重心血管危险因素，包括体重、血压、血脂等。LEAD系列研究结果表明，利拉鲁肽可显著降低T2DM患者的体重2~3kg。一项真实世界研究显示，利拉鲁肽治疗较基线显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平[25]。一项平行、随机、双盲对照研究显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽还可显著降低24小时收缩压达5.73mmHg（P=0.007）[26]。此外，LEAD-2研究显示，利拉鲁肽组内脏脂肪面积较基线相比显著下降13%~17%，总脂肪组织质量较基线降低0.7~2.4kg[27]。

司美格鲁肽显著降低MACE及非致死性卒中风险，改善多重心血管危险因素

SUSTAIN6研究[28]是司美格鲁肽的CVOT研究，是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行试验。结果显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低MACE风险达26%（HR=0.74，95%CI：0.58~0.95；非劣效检验P<0.001，优效性检验P=0.02）（图4），主要由非致死性卒中风险降低39%所驱动（HR=0.61，95%CI：0.38~0.99；P=0.04）；同时，显著降低肾脏复合终点事件风险达36%（HR=0.64，95%CI：0.46~0.88；P=0.005）。

图4.SUSTAIN6结果显示，司美格鲁肽显著降低MACE风险

司美格鲁肽改善多重心血管危险因素也得到研究证实。在SUSTAIN7研究中，司美格鲁肽1.0mg治疗40周可显著降低患者体重达6.5kg。在SUSTAIN2~5研究中，司美格鲁肽降低收缩压显著优于对照组，最高可降低收缩压达7.3mmHg。一项SUSTAIN系列研究[29]血脂谱变化的分析显示，司美格鲁肽可显著改善血脂谱，降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇及甘油三酯水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇水平。

03

一日一针&一周一针，GLP-1RA周制剂司美格鲁肽助力患者更加简便用药

利拉鲁肽通过对天然人GLP-1分子结构改变，将34位赖氨酸替换为精氨酸，在26位增加C16脂肪酸链，显著延长天然GLP-1的半衰期达13个小时，可实现每日一次注射给药。而最新上市（2021年4月在中国获批）的周制剂司美格鲁肽通过替换GLP-1分子第8位和第34位氨基酸（丙氨酸→α-氨基异丁酸，赖氨酸→精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链，体内半衰期进一步延长，半衰期长达7天[30-32]，实现了每周注射一次。注射次数的减少大大增加患者的用药便利性，有助于增加患者依从性，为患者带来更大获益。

总结

血糖控制是糖尿病治疗的基石，以利拉鲁肽和司美格鲁肽为代表的GLP-1RA，强效降糖、血糖达标率高、低血糖风险低，满足了T2DM患者的降糖需求。而兼顾心血管结局是T2DM治疗的重中之重，利拉鲁肽和司美格鲁肽可改善多重心血管危险因素（包括体重、血压、血脂等），并在多项研究中均显示出显著的心血管获益，进一步满足了临床治疗的远期获益需求。随着此类药物的不断上市，T2DM治疗必将迎来更多突破，给患者带来更大获益。

参考文献

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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