2022 ASCO GI | 在探索中前行，肝胆胰肿瘤一线/二线治疗研究进展

发布时间：2022-01-22 20:41:55来源：医脉通肿瘤科

2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）于当地时间1月20日至22日召开。大多数肝胆胰肿瘤患者确诊时已达中晚期，治疗棘手，预后较差。本次ASCOGI会议上，围绕肝胆胰肿瘤的一线/二线治疗，多项研究均有所突破。

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一线治疗

TOPAZ-1研究：度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂(GemCis)治疗晚期胆道癌(BTC)的III期随机、双盲、安慰剂对照研究

背景：

BTC是一种罕见的异质性癌症，预后不良。关于BTC免疫原性特征的报告表明，免疫检查点抑制剂在BTC中可能会出现抗肿瘤免疫应答，并且在晚期疾病中使用单药治疗观察到有限的临床活性。在一项II期研究中，度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合GemCis在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1(NCT03875235)是首个在晚期BTC中评估一线免疫疗法+GemCis的全球III期临床研究。

方法：

在这项双盲研究中，未经治疗的不可切除局部晚期、复发性或转移性BTC患者以1:1随机接受度伐利尤单抗（每3周1500mg[Q3W]）或安慰剂+GemCis（Gem1000mg/m2和Cis第1天和第8天25mg/m2，最多8个周期，然后再接受度伐利尤单抗（1500mgQ4W）或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。按疾病状态（最初不可切除、复发）和原发肿瘤部位（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）进行分层。主要研究终点是总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

结果：

在该中期分析的数据截止时间（2021年8月11日）时，685例患者被随机分配到度伐利尤单抗+GemCis（n=341）或安慰剂+GemCis（n=344；表）组。与安慰剂+GemCis组相比，度伐利尤单抗+GemCis组OS（风险比[HR]，0.80；95%置信区间[CI]，0.66–0.97；p=0.021）和PFS（HR，0.75；95%CI，0.64-0.89；p=0.001）均得到显著改善。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，对照组为18.7%。62.7%的接受度伐利尤单抗的患者和64.9%的接受安慰剂治疗的患者发生3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。TRAE导致度伐利尤单抗组8.9%的患者停药，对照组这一比例为11.4%。

结论：

与安慰剂+GemCis相比，度伐利尤单抗+GemCis显著改善了晚期BTC患者的OS和PFS，且安全性可控，表明度伐利尤单抗+GemCis可能成为这类患者新的一线治疗标准。

HIMALAYA研究：Tremelimumab(T)和度伐利尤单抗(D)作为不可切除肝细胞癌(uHCC)患者一线治疗的随机、开放标签、多中心III期研究

背景：

既往Study22研究已经证实了度伐利尤单抗联合Tremelimumab在HCC中的疗效和安全性。该研究采用了STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。HIMALAYA研究旨在评估STRIDE方案或度伐利尤单抗单药对比索拉非尼（S）一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性。

方法：

HIMALAYA是一项开放标签、多中心、III期临床研究，纳入了既往未接受过全身治疗的uHCC患者，随机分配接受STRIDE（T300mg加D1500mg[一剂]加D1500mg每4周[Q4W]),度伐利尤单抗(1500mgQ4W)，索拉非尼(400mgQ4W)。主要研究终点是STRIDE（联合用药组）对比索拉非尼的OS。次要终点包括度伐利尤单抗单药对比索拉非尼的OS，STRIDE和度伐利尤单抗单药的ORR、PFS、缓解持续时间（DoR）和安全性。

结果：

共有1171例患者被随机分配到STRIDE组(N=393)、D组(N=389)或S组(N=389)。在数据截止(DCO)时，研究达到了主要终点：与索拉非尼单药组相比，STRIDE方案显著地延长了晚期HCC患者的OS（HR，0.78；96%CI，0.65-0.92；p=0.0035）。与此同时，度伐利尤单抗单药组也展现出了非劣效于索拉非尼组的结果。STRIDE组(20.1%)和D组(17.0%)的ORR高于S组(5.1%)。没有发现新的安全信号。3/4级TRAE发生率分别为25.8%(STRIDE)、12.9%(D)和36.9%(S)。3/4级肝脏TRAE发生率分别为5.9%(STRIDE)、5.2%(D)和4.5%(S)。未发生食管静脉曲张出血的TRAE。导致停药的TRAE发生率分别为8.2%(STRIDE)、4.1%(D)和11.0%(S)。

结论：

HIMALAYA是首个评估免疫单药和双免联合疗法在具有异质性和代表性的uHCC人群中疗效的长期随访研究。结果表明，在PD-L1单抗的基础上，联用单次高剂量的CTLA-4抗体显示出卓越的疗效和有利的受益风险特征。并且度伐利尤单抗单药的疗效不劣于索拉非尼，安全性良好。STRIDE方案有望成为uHCC患者新的一线治疗标准。

仑伐替尼联合经动脉化疗栓塞（TACE）作为晚期HCC的一线治疗：一项III期、多中心、随机对照试验

背景：

LAUNCH是一项多中心、随机、开放标签、平行组III期试验，旨在评估仑伐替尼联合TACE对比仑伐替尼一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。

方法：

晚期HCC患者以1:1的比例随机分配接受仑伐替尼联合TACE（LEN-TACE组）或单独仑伐替尼治疗（LEN组）。随机分层因素包括：东部肿瘤协作组体能状态评分（0vs.1）、肿瘤血栓（存在vs.不存在）、体重（<60vs.≥60kg）和部位。在Len组和LEN-TACE组中，患者在随机化后3天内接受了口服仑伐替尼。对于体重≥60kg的患者，初始剂量为12mg/天，对于体重<60kg的患者，初始剂量为8mg/天。LEN-TACE组在初始仑伐替尼后1天开始接受TACE治疗，然后根据肿瘤和肝功能情况按需进行。主要终点是OS。次要终点是PFS，ORR（根据mRECIST完全缓解或部分缓解的患者比例）和不良事件。数据中期分析的截止日期为2021年9月20日。

结果：

该研究共入组中国12家医院的338例患者，LEN-TACE组170例，LEN组168例。LEN-TACE组的中位随访时间为18.4个月（95%CI13.7-23.1个月），LEN组为17.0个月（95%CI14.2-19.8个月）。LEN-TACE组的中位OS为17.8个月（95%CI16.1-19.5），LEN组为11.5个月（95%CI10.3-12.7）（HR=0.45，95%CI0.33–0.61，P<0.001）。与LEN组相比，LEN-TACE组的中位PFS显著延长（10.6个月vs6.4个月，HR=0.43，P<0.001），ORR明显改善（54.1%vs.25.0，P<0.001)。LEN-TACE组中3-4级不良事件（AE）比LEN组更常见：ALT增加（30[17.6%]vs.2[1.2%]，P<0.001），AST增加（39[22.9%]]vs.3[1.8%],P<0.001)，高胆红素血症(16[9.4%]vs.5[3.0%],P=0.014)。

结论：

该研究表明，仑伐替尼联合TACE可改善晚期HCC患者的临床结局，可能成为晚期HCC患者新的一线治疗方案。

二线治疗

KRYSTAL-1：adagrasib(MRTX849)在患有不可切除或转移性胰腺癌(PDAC)和其他具有KRASG12C突变的胃肠道(GI)肿瘤患者中的活性和安全性

背景：

KRAS是癌症中最常发生突变的癌基因，是促进细胞生长和增殖的RAS/MAPK信号级联的关键介质。KRAS突变发生在大约90%的胰腺癌中，其中大约2%是KRASG12C突变。Adgrasib是一种高选择性的KRASG12C抑制剂，可不可逆地选择性结合KRASG12C，将其锁定在非活性状态。通过优化可以维持其靶向抑制功能，包括：较长的半衰期（~24小时）、剂量依赖性药代动力学及较好的脑组织渗透性。

方法：

KRYSTAL-1(NCT03785249)是一项多队列1/2期研究，旨在具有KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中评估adagrasib单药或联合治疗的疗效。本次ASCOGI会议上研究者II期队列的初步数据，主要评估了口服adagrasib单药（600mgBID）对既往治疗过的不可切除或转移性实体瘤（不包括非小细胞肺癌和结直肠癌）患者（包括胰腺癌和其他GI癌）的疗效。研究终点包括临床活性、安全性和药代动力学（PK）。

结果：

数据截止日期为2021年9月10日。该队列共有42例患者（中位年龄63.5岁，范围21-89；52%女性；71%白人；ECOGPS0/1：29%/71%；中位治疗线数：2，范围1-7；中位随访时间为6.3个月），其中30例患者为KRASG12C突变的胃肠道肿瘤（12例胰腺癌、8例胆道癌、5例阑尾癌、2例胃食管交界处癌、2例小肠癌和1例食管癌）。在初步分析中，27例GI肿瘤患者可评估临床活性；41%（11/27）的患者获得部分缓解(PR，包括3例未确认的PR))；疾病控制率（DCR）为100%（27/27）。

在12例胰腺癌患者中（中位治疗线数为3；中位随访时间为8.1个月），10例可评估临床活性：50%的患者获得PR（5/10，包括1个未确认的PR）；DCR为100%(10/10)。中位无进展生存期(PFS)为6.6个月(95%CI1.0–9.7)，50%的胰腺癌患者正在进行治疗。

在17例其他GI肿瘤可评估患者中，6例达到PR（35%；2例未确认），DCR为100%（17/17）；11例患者仍在接受治疗。

在整个队列中，任何级别的TRAE发生率为91%(38/42)，最常见的是恶心(48%)、腹泻(43%)、呕吐(43%)和疲劳(29%)；21%的患者发生3/4级不良事件，没有发生5级不良事件。

结论：

Adgrasib单药治疗耐受性良好，并且在胰腺癌和其他携带KRASG12C突变的GI肿瘤的经治患者中表现出令人鼓舞的临床活性。

KEYNOTE-394研究：帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗二线治疗亚洲晚期肝细胞癌(HCC)患者的III期临床试验

背景：

在全球II期KEYNOTE-224和III期KEYNOTE-240研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗针对既往接受过治疗的晚期HCC患者表现出良好的有效性和可控的安全性。KEYNOTE-394是一项在亚洲进行的随机、双盲、III期研究，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）用于既往经索拉非尼或奥沙利铂化疗的晚期HCC亚洲患者的疗效和安全性。

方法：

入组患者以2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂Q3W治疗≤35个周期，同时联合BSC。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、ORR、DOR、DCR和至肿瘤进展时间(TTP)，均通过盲法独立中央审查根据RECISTv1.1进行评估。

结果：

研究共入组453名患者（帕博利珠单抗组N=300；安慰剂组N=153），各组之间基线特征均衡。90.7%的患者曾接受索拉非尼作为一线治疗。截至2021年6月30日，中位随访时间为33.8个月（范围18.7-49.0）。

研究显示，在最终分析时，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS显著改善（HR0.79，95%CI0.63-0.99，P=0.0180）；帕博利珠单抗组的中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.0个月；两组24个月的OS率分别为34.3%vs24.9%。

在第二次中期分析时，帕博利珠单抗组PFS（HR0.74，95%CI0.60-0.92，P=0.0032）和ORR（估计差异11.4%，95%CI6.7-16.0，P=0.00004）也得到了显著改善；帕博利珠单抗组的中位PFS为2.6个月，安慰剂组为2.3个月，12个月的PFS分别率为15.9%vs1.4%；ORR分别为12.7%vs1.3%。

在最终分析时，帕博利珠单抗组和安慰剂组ORR分别为13.7%vs1.3%，中位DOR分别为23.9个月vs5.6个月，DCR分别为52.7%vs47.7%，中位TTP分别为2.7个月vs1.7个月（HR0.72，95%CI0.58-0.90）。安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有66.9%和49.7%的患者发生治疗相关不良事件，3-5级不良事件发生率分别为14.4%和5.9%，分别有3例(1.0%)和0例死于治疗相关不良事件。

结论：

该研究显示，在主要终点OS和关键次要终点PFS/ORR上，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗都展现了具有统计学显著意义和临床价值的获益。安全性也符合预期。总体而言，该结果与之前在KEYNOTE-224和KEYNOTE-240中观察到的结果一致，进一步支持帕博利珠单抗作为晚期HCC的二线治疗。

CISPD3：信迪利单抗联合改良folfrinox方案对比单独folfrinox方案治疗中国转移性和复发性胰腺癌患者的随机III期研究

背景：

FOLFIRINOX或改良的FOLFIRINOX(mFFX)是转移性胰腺癌一线标准治疗方案，但是患者预后仍然很差，迫切需要新的治疗方法。信迪利单抗是一种能特异性结合PD-1且具有高亲和力的全人源IgG4单克隆抗体，已在各种癌症中显示出显著的疗效。CISPD3研究旨在中国患者中评估信迪利单抗和mFFX联合治疗转移性或复发性胰腺癌的疗效和安全性。

方法：

CISPD3研究是一项单中心、随机、开放标签的III期临床试验，比较信迪利单抗联合mFFX与单独mFFX作为转移性或复发性胰腺癌患者一线或二线治疗的疗效和安全性。符合条件的患者被随机分配(1:1)至信迪利单抗（每3周200mg）+mFFX（伊立替康85mg/m2、奥沙利铂68mg/m2，然后是5-FU2400mg/m2，每2周）或mFFX组。主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR、DCR和安全性。

结果：

从2019年3月到2020年12月，共有110例患者入组并随机接受信迪利单抗联合mFFX（n=55）或mFFX（n=55）治疗。85.5%的患者有转移性疾病，14.5%的患者有复发性疾病，7.3%的患者曾接受过一线化疗。这两组受试者的基线特征具有可比性。

信迪利单抗联合mFFX组的中位随访时间为21.3个月（IQR15.9-25.0），mFFX组为19.6个月（15.5-25.1）。结果显示，信迪利单抗联合mFFX组和mFFX组的中位OS相似（10.9个月vs10.8个月，HR=1.083，95%CI0.6843-1.690）。信迪利单抗联合mFFX组中位PFS为5.9个月，mFFX组为5.73个月（HR0.9324，95%CI，0.6158-1.412）。信迪利单抗联合mFFX组ORR为50%，而mFFX组为23.9%(P=0.010)。信迪利单抗联合mFFX组和mFFX组最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少症（58.5%vs44.4%）、血小板减少症（17.0%vs11.1%）、贫血（13.2%vs13.0%）、呕吐（13.2%vs11.1%），转氨酶升高（11.3%vs5.6%）。在联合治疗组中观察到22.6%的免疫相关不良事件(irAE)和5.7%的≥3级irAE。最常见的irAEs是肺部不良事件(13.2%)，有3例(5.7%)患者≥3级，其中1例(1.8%)死亡被认为与治疗相关。没有发现新的安全信号。

结论：

信迪利单抗联合mFFX显著改善了晚期胰腺癌患者的ORR，但未观察到OS和PFS明显改善，安全性可控。这些数据表明化疗联合PD-1抑制剂可能会给晚期胰腺癌患者带来进一步的获益。

参考文献：

1.Aphase3randomized,double-blind,placebo-controlledstudyofdurvalumabincombinationwithgemcitabinepluscisplatin(GemCis)inpatients(pts)withadvancedbiliarytractcancer(BTC):TOPAZ-1.2022ASCOGI.

2.Phase3randomized,open-label,multicenterstudyoftremelimumab(T)anddurvalumab(D)asfirst-linetherapyinpatients(pts)withunresectablehepatocellularcarcinoma(uHCC):HIMALAYA.2022ASCOGI.

3.Lenvatinibcombinedwithtransarterialchemoembolizationasfirst-linetreatmentofadvancedhepatocellularcarcinoma:Aphase3,multicenter,randomizedcontrolledtrial.2022ASCOGI.

4.KRYSTAL-1:Updatedactivityandsafetyofadagrasib(MRTX849)inpatients(Pts)withunresectableormetastaticpancreaticcancer(PDAC)andothergastrointestinal(GI)tumorsharboringaKRASG12Cmutation.2022ASCOGI.

5.Pembrolizumabplusbestsupportivecareversusplaceboplusbestsupportivecareassecond-linetherapyinpatientsinAsiawithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):Phase3KEYNOTE-394study.2022ASCOGI.

6.RandomizedphaseIIIstudyofsintilimabincombinationwithmodifiedfolfrinoxversusfolfrinoxaloneinpatientswithmetastaticandrecurrentpancreaticcancerinChina:TheCISPD3trial.2022ASCOGI.