神经系统疾病的指明灯——biomarker

发布时间：2022-01-22 12:41:58来源：医脉通神经科

Biomarker（生物学标记物）是客观测量和评估的特征，作为正常生物过程、致病过程或治疗干预的药理反应的指标。对于疾病种类繁多，表现多样，诊断和治疗监测存在困难的神经病学疾病而言，生物学标记物在疾病管理过程中更发挥着重要的作用。本系列文章主要介绍生物学标记物在神经病学领域的研究现状，第一篇内容包括生物学标记物在神经内科的发展现状，及其在疾病病理生理过程中的应用，第二篇将介绍其在具体疾病中的应用情况。

作者：Tsai

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生物学标记物在神经内科的发展现状

随着认识的加深，神经病学发展越发迅速，20世纪的最后十年更被称为“DecadeoftheBrain”，但我们对于神经系统疾病的发病机制，以及诊断和治疗的理解仍存在严重缺陷。生物技术的发展和应用促进了新型生物学标记物的发现，对于该领域帮助巨大，促进了个体化医疗的发展。在神经病学领域，生物学标记物主要被用于疾病的诊断、预后分析、治疗反应的预测与不良反应检测等多个方面的研究（图1）。理想的生物标志物应具有无创（或微创）、结果可重复、与疾因或进展存在相关的特征。但目前许多被发现的生物学标记物临床意义尚不明确，需要进一步验证。

图1生物学标记物的分类

常见的神经系统相关的生物学标记物来源包括体液、影像学、组学以及数字生物学标记物。

①血液

血浆和血清是最方便的获取来源，但并非所有中枢神经系统（CNS）疾病的病理过程均可在外周系统中得到反映，血液学生物学标记物的检测多局限于自身免疫或代谢相关的CNS疾病。血液中可检测到疾病相关的抗体，以及神经胶质生物标志物、神经元特异性烯醇化酶、髓鞘碱性蛋白和C-tau等。此外，精细的蛋白质组学技术现在被用于检测血液中神经退行性疾病的生物标志物。

②脑脊液（CSF）

CSF是神经系统疾病潜在的生物标志物的重要来源，也是多种全身性疾病生物标志物的来源，如可以穿过BBB的肽和抗体。免疫印迹、等电聚焦、2D凝胶电泳和质谱等蛋白质组学技术已被证明可用于破译CSF蛋白质组。然而，CSF蛋白通常不如其相应的血清蛋白丰富，因此对检测和分析技术的敏感性要求更高。脑细胞外液（Brainextracellularfluid），主要通过脑微透析获得并与CSF一起进行蛋白质组学分析，也是CNS疾病生物标志物的良好来源。

③基因组学技术

神经疾病较为复杂，传统方法很难识别其机制，而围绕特定目标基因的细小的通路在被研究。系统生物学方法的出现使得从全基因组角度来研究这些复杂的问题成为可能。基因组技术已越来越多地应用于神经系统疾病的研究，并涉及基因组、转录组和表观基因组的研究。目前测序和各种阵列平台是两种可用于基因组的研究。基因组变异的研究一般使用外周血；转录组的研究以脑组织最多，因为它与疾病机制更相关，同时外周血和CSF也可用于探索挖掘新的生物标志物；表观基因组改变的研究可使用外周血、CSF或脑组织。

④影像

影像技术能够在体内研究中（invivo）诊断疾病，近年来CT、MRI、PET和SPECT等可用于活体大脑中的病理学进行影像。分子功能MRI结合神经系统中的分子现象与全脑影像技术，能够精确探索疾病过程，并将其与大脑的整体功能联系起来。如对神经递质多巴胺有反应的MRI传感器来源于细菌细胞色素P450-BM3的血红素结构域，可以显著提高脑影像程序的特异性和分辨率。此类蛋白质工程方法可以推广到为其他目标创建探针，相比传统的血液相关功能MRI，可揭示更多关于大脑电活动信息。

影像生物标志物科用于神经系统患者的诊断检查，但在临床试验中却应用受限。脑病理学改变通过影像可视化可指导体内治疗的指导。超声和MRI可用作新生儿因缺氧缺血、脑出血或感染引起的脑损伤的生物标志物；扩散张量影像（DTI）纤维束影像是创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）的生物标志物和早期终点。

⑤数字（digital）生物学标记物

数字生物学标记物指通过用于测量各种重要功能或实验室参数的可穿戴或植入式数字设备进行医院或院外患者健康的连续监测，从而实现疾病的预测、诊断与治疗评估。然而，目前如何对疾病进行持续监测，以及对于电子数据的临床相关性及标准化问题仍需进一步明确和验证。

生物学标记物在神经系统疾病病理生理学中的意义

目前有上千的神经系统疾病生物标志物正在被研究，但只有很少一部分得到验证或批准。生物学标记物可能表示正常功能的紊乱，如血脑屏障渗漏或神经系统对有害物质的不良反应，或者它们可能是特定疾病过程的特征。表1归纳了与疾病过程相关的生物学标记物。

表1脑代谢相关生物学标记物

①血脑屏障（BBB）破坏生物标志物。目前体内研究中人BBB完整性的研究主要通过结构影像（造影剂只在损伤部位穿透BBB，如MRI）和功能影像（研究物质穿过【完整或受损的】BBB的运输，如PET和SPECT）。相对而言，使用钆造影剂的MRI比使用CT造影剂的结构影像敏感性更佳。功能影像主要通过PET，可以量化治疗药物（如细胞毒剂和单克隆抗体）在脑内的摄取情况。SPECT可半定量白蛋白或红细胞的BBB渗漏情况，应用较PET少。目前仍需生物标志物来检测BBB的早期变化。

缺血或再灌注导致的BBB完整性缺失是急性卒中出血转化和预后不良的先兆征象。再灌注被认为是早期BBB破坏，即提示出血性转化的最有力的独立预测因子，对急性溶栓治疗有重要决定作用。MRI生物标志物已被用于提示人类局灶性脑缺血的早期BBB破坏及其与再灌注、出血性转化和不良预后的关系。此类影像生物标志物提示的早期BBB破坏是辅助治疗的一个有希望的目标，有助于减少与溶栓治疗相关的并发症，拓宽治疗窗口，改善急性卒中的临床结果。

星形细胞蛋白S100B是一种有潜在意义的评估BBB通透性的外周生物标志物，可见于合并脑损伤患者的血清中，且可通过商业化ELISA试剂盒检测到。此外，与压力相关的焦虑抑郁也可继发激免疫系统，造成外周血S100B水平升高。

②胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是神经毒性的生物标志物。神经胶质反应（神经胶质增生）是神经系统损伤的通用标志，其相关的生物标志物（星形胶质蛋白、GFAP）可用于评估神经毒性。GFAP是神经毒性敏感性和特异性的指标。GFAP和相关胶质生物标志物在神经毒性筛查中的应用，可为进一步开发预测神经系统不良反应的分子标记奠定基础。

③单链DNA（ssDNA）是神经元凋亡的生物标志物。ssDNA是细胞凋亡和程序性细胞死亡的生物标志物，出现在神经元延迟死亡期间的DNA片段化之前。在大脑中可以检测到ssDNA的神经元免疫阳性，与死因有关，而与受试者年龄、性别和死后间隔时间无关。迟发性脑损伤死亡和致命性一氧化碳中毒引起的大脑苍白球、药物中毒引起的大脑皮层、苍白球和黑质均可呈强阳性。

④神经炎症在一些神经系统疾病中具有重要作用，但对于其致病机制及后果目前尚未达成共识，对于治疗转化目前仍存在不确定性。目前需要生物学标记物来衡量疾病进展及治疗反应来进一步促进该领域的发展。

⑤端粒长度是与衰老相关的神经疾病的生物学标记物，用于提示个体健康和衰老，如白细胞端粒长度缩短与更容易患上与年龄有关的疾病（包括轻度认知障碍和阿尔茨海默病）有关。白细胞端粒长度的短期变化与大脑结构之间存在关联，如左楔前叶延伸至后扣带皮层的可塑性；白细胞端粒缩短与皮质变薄有关，而其延长与皮质增厚有关。心理训练对端粒长度没有影响。仍需进一步的研究来确定这种变化与细胞老化和神经退行性疾病进展之间的潜在长期影响。

⑥CNS病毒感染的生物学标记物。与氧化应激和抗氧化状态相关的血清尿酸水平在CNS病毒感染患者中降低，在有效治疗后升高；根据GCS评分，患者血清尿酸水平与预后呈负相关。因此，血清尿酸水平有助于预测急性CNS病毒感染的治疗结果和预后。

由SARS-CoV-2感染引起的神经COVID-19已得到广泛报道。据报道，COVID-19患者CSF和/或血浆中GFAP、神经丝轻链多肽、tau和一些炎症生物标志物水平升高，此类生物标志物有助于更好地理解COVID-19的病理生理学，帮助神经并发症的诊断，预测患者预后。

总结

生物学标志物分类繁多，具体可根据临床应用或疾病病理生理机制等分类。神经系统疾病具有复杂的病理生理机制，而生物学标记物在此过程中扮演了“指明灯”的角色，为探索疾病的机制、挖掘其潜在的治疗方案提供了方向。在接下来第二篇的内容中我们将继续介绍生物学标记物在相关的神经系统疾病中的具体应用。

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