多药耐药是抗肿瘤化疗失败的主要原因之一

发布时间：2021-09-25 07:35:54来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

超过90%的肿瘤患者在抗肿瘤药物治疗过程中，不同程度上受到过对化疗药物耐药的困扰，而多药耐药是抗肿瘤化疗失败的主要原因之一。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，是困扰肿瘤内科临床的一大难题。

多药耐药的发生与多药耐药基因（MDR1）及其编码的糖蛋白（P-GP）介导的耐药，多药耐药相关蛋白（MRP）的表达增加，谷胱甘肽转移酶（GST）活性增强，DNA修复和复制酶、DNA拓朴酶活性改变等多种因素有关，是由于细胞解除药物活性的分子发生变异或过度表达。P-糖蛋白（P-gp）是一类典型的多药耐药转运蛋白，对底物具有广泛的特异性且与化学分子无关。肿瘤细胞通过P-糖蛋白介导的主动转运，将抗肿瘤药物转运到细胞外，降低药物在细胞内的积累，导致药物疗效的降低并产生药物抵抗，最终发生耐药。由于植物碱类、紫杉烷类、蒽环类化疗药、酪氨酸激酶抑制剂等均是P-糖蛋白底物，而临床应用蒽环类等化疗药后，尤其是单次给药剂量不足时，又极易诱导P-糖蛋白表达的升高，因而，在临床上采用上述某一类药物十多次的实施化疗情况下，导致多药耐药的发生就成为大概率事件了。P-糖蛋白是第一个被鉴定并且最有特点的多药耐药转运蛋白，对中性或阳离子细胞毒性药物具有特异性，包括长春碱类、紫杉烷类、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂以及奥拉帕利等。

差不多超过一半以上的肿瘤细胞表达P-糖蛋白，其中，肾癌和结肠癌的表达水平较高。未经抗肿瘤药物治疗患者的肿瘤组织中P-糖蛋白表达的发生率低，而接受化疗的患者其肿瘤组织中P-糖蛋白的表达率较高。多项临床研究发现，经过反复多次的化疗后，P-糖蛋白的表达升高可以发生在乳腺癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结直肠癌等多种类型的肿瘤组织中。因此，P-糖蛋白的表达在恶性细胞的耐药性中起着重要作用。为了抑制P-糖蛋白介导的多药耐药，学者们尝试了许多化学药物企图抑制P-糖蛋白的活性，包括维拉帕米、奎尼丁等第一代、第二代和第三代P-糖蛋白抑制剂，但是，终因在临床试验中均未证实“临床获益”而作罢。在新药的研发设计上，目前大多采取避开P-糖蛋白的广泛特异性的做法，避免多药耐药的产生，提高药物的疗效及抗药性。例如，近期上市的帕米帕利就不是P-糖蛋白的底物，而奥拉帕利是P-糖蛋白的底物。

我们多年的肿瘤内科临床工作经验是，对于需要长期采用抗肿瘤药物治疗的患者，需要警惕蒽环类、紫衫烷类和植物碱类化疗药，以及酪氨酸激酶抑制剂和奥拉帕利等药物导致的“多药耐药现象”发生。对于其中最易发生多药耐药的就是蒽环类，建议在五年内连续应用过六个治疗周期情况下，改用其它药物，以免发生多药耐药发生。同样，为避免发生多药耐药现象，对于临床上广泛应用的紫衫烷类，建议五年内不宜连续应用超过十二个治疗周期，而植物碱类药物，则建议不宜超过十五个治疗周期。

李苏宜MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院西区

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