为什么山西人更容易患食管鳞癌？八个不同发病率国家食管鳞状细胞癌的突变特征！

发布时间：2021-11-19 19:42:59来源：解码医学

食管癌在全球范围内是第六大癌症死亡原因，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是最常见的亚型。食管鳞癌的发病率在不同地区间差异巨大，我国山西省就是高发病率地区。过去认为不同地区间的生活习惯特征及环境因素差异可能是食管鳞癌的相关风险因素，但这些因素均不足以解释食管鳞癌的发病率差异，急需探索其背后的机制及原因。

桑格研究所(WellcomeSangerInstitute)的MichaelR.Stratton作为通讯作者，于2021年10月18日在NatureGenetics上发表题为《Mutationalsignaturesinesophagealsquamouscellcarcinomafromeightcountrieswithvaryingincidence》的文章。本研究通过将全基因组测序和突变特征分析与来自八个发病率不同的国家的食管癌的广泛流行病学问卷数据相结合，调查了导致食管癌发病率全球差异的更多因素。

MichaelR.Stratton团队选择了8个国家的552个ESCC病例，包括了5个高发病率地区（伊朗格勒斯坦（178例）、肯尼亚（68例）、坦桑尼亚（35例）、马拉维（59例）、中国山西（138例））和三个低发病率地区（巴西（30例）、日本（37例）、英国（7例）），并对他们进行了全基因组测序。结果显示这些患者的单碱基替换（SBS）突变、双碱基替换、插入缺失突变负荷分别为1191～62240/MB、2～260/MB、27～64358/MB不等。

为了探索食管鳞癌的驱动突变，研究者共鉴定了38个基因，包括已知的食管鳞癌驱动程序（例如TP53、CDKN2A、PIK3CA、NFE2L2、NOTCH1）。其中，最常见的突变基因是TP53（占比91%）。在饮酒者及对照的TP53精细分析表明，饮酒与SBS16特征谱的突变富集有关。

研究者进一步探索了突变负荷和已知食管鳞癌风险因素的关联。回归分析表明，吸烟与DBS2、ID3和denovo单碱基突变SBS288I有关，饮酒和SBS16和ID11相关。研究者进一步分析了APOBEC和食管鳞癌风险因素之间的关联。结果表明，常见风险因素如吸烟、酒精等与APOBEC无显著关联。此外，研究者还分析了食管鳞癌和胚系突变的关联，发现APOBEC3区域的30-kb缺失、酒精代谢酶ALDH2胚系突变、BRCA2胚系突变有一定相关性。

综上，这项工作基于大样本、多队列的全基因组测序，相对全面地覆盖了不同发病率、不同危险因素偏好的食管鳞癌人群，揭示了APOBEC驱动突变是大多数食管鳞癌发生发展的重要因素。重要的是，这项工作表明，不同地区间的食管鳞癌发病率差异不能被吸烟饮酒等危险因素相关的基因突变所解释，而APOBEC的突变情况才是关键因素。

参考文献：

Moody,S.,Senkin,S.,Islam,S.M.A.etal.Mutationalsignaturesinesophagealsquamouscellcarcinomafromeightcountrieswithvaryingincidence.NatGenet(2021).

END