肿瘤微环境（TMEs）与肿瘤细胞代谢共生
发布时间：2021-12-09 07:40:45来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯
20世纪20年代，德国生化学家瓦伯格发现即使在有氧条件下，肿瘤细胞也是通过糖酵解的方式获得生存必需的能量，这一现象被称为瓦伯格效应。然而，后续越来越多的研究发现，并非所有的肿瘤中均存在瓦伯格效应，或者说并非所有的肿瘤细胞均存在瓦伯格效应。肿瘤细胞的代谢存在明显的多样性，部分细胞表现为糖酵解方式产能，另外一部分细胞表现为氧化磷酸化方式产能。两类细胞能够通过乳酸穿梭机制相互协调，和谐共处，即代谢共生。探讨肿瘤组织细胞代谢共生的物质基础和细胞间的代谢共生现象，以及代谢共生对其特性的影响及临床意义是一件十分有价值的事情。
为维持其自身的生物合成和生物能量需求，肿瘤细胞不仅与所处微环境中的其它细胞或物质进行代谢上的协调或竞争，还会逃避免疫监视或治疗干预。原发实体瘤由存在遗传改变的恶性肿瘤细胞和各种非恶性的基质细胞成分组成。由于局部微环境的氧气和营养供应有限，代谢废物累积和pH值改变，肿瘤进展受到局部微环境代谢应激的强烈影响。大多数与肿瘤相关的死亡是由原发肿瘤细胞的转移引起，这是一个多步骤低效率过程。肿瘤细胞为生长和转移，进一步进行代谢进化，最大限度地利用营养物质满足其自身能量和生物合成的需求，进而存活于严酷的肿瘤微环境（TMEs）中，并逃避免疫监视，由内、外因素共同决定的代谢进化过程。
实体肿瘤组织内部的代谢共生
实体肿瘤存在显著的代谢异质性，局部表现出不同的代谢特征。肿瘤细胞相互合作形成代谢“共生”。在低氧区域的肿瘤细胞通过无氧糖酵解消耗葡萄糖并释放乳酸，然后乳酸被邻近的生氧肿瘤区域的肿瘤细胞用作TCA循环原料。抗血管生成治疗引起的急性缺氧促使胰腺神经内分泌细胞和乳腺肿瘤细胞产生过量乳酸，然后被靠近血管的肿瘤细胞利用。在肺癌和结肠癌中也有类似的代谢共生现象，表明可能代表一种常见的串扰途径。尚不清楚缺氧肿瘤生成什么程度的乳酸会有助于氧化代谢，使生氧肿瘤细胞容易利用葡萄糖和包括乳酸在内的其他循环营养物。乳酸在其中的具体功能和机制仍不是很清楚。肿瘤中央区域的氨基酸水平远低于外周区域，外周肿瘤细胞释放这些氨基酸为中央肿瘤细胞利用。缺氧肿瘤细胞摄取外源性不饱和脂肪酸以维持脂质稳态，并使正在进行脂肪酸合成的生氧肿瘤细胞受益。谷氨酸脱氢酶（GDH）参与的氨基酸代谢途径可维持乳腺肿瘤细胞的生长，而表达GDH的肿瘤细胞利用氨合成谷氨酰胺的能力增强以满足高度依赖谷氨酰胺分解代谢的邻近肿瘤细胞的生长需求。肿瘤组织的乏氧区和有氧区之间不同的代谢方式的相互呼应，靠的就是乳酸。那么，降低肿瘤微环境中的乳酸浓度，是不是可以有效干扰肿瘤组织内部的代谢？
肿瘤-成纤维细胞的代谢共生
肿瘤细胞和基质细胞之间的双向代谢交流促进肿瘤生长并影响肿瘤的治疗效果。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是一种主要的基质成分，主要调节肿瘤的发生、发展和转移。正常的成纤维细胞不断促进CAFs的增殖、生长以及代谢重编程。肿瘤细胞和CAFs通过多种机制进行代谢交流。乳酸穿梭又称为“反Warburg效应”。CAFs通过无氧糖酵解消耗葡萄糖并生成乳酸被肿瘤细胞摄取和利用。细胞间交流使前列腺成纤维细胞分别上调GLUT1和MCT4促进葡萄糖的摄取和乳酸生成。相反，前列腺肿瘤细胞进行代谢重编程，通过下调GLUT1和上调MCT1的表达以及摄取乳酸进行有氧代谢。考虑到体内具有的多种乳酸和其他营养池，CAF型乳酸可能只对部分肿瘤的代谢和生长起作用。细胞或组织的起源不同使“反Warburg效应”并不适用于所有的CAF-肿瘤的相互作用。CAFs调节邻近肿瘤细胞的氧化还原稳态。不同的组织环境中，驱动CAFs代谢重构的肿瘤细胞来源代谢物仍不明确。
肿瘤细胞来源代谢物的免疫调节
肿瘤细胞代谢物为肿瘤创造了一个有利的免疫微环境，其采用包括分泌代谢产物来调节TME免疫谱等多种策略来抑制免疫系统。低氧区域肿瘤细胞生成大量乳酸对免疫细胞产生多效性作用。乳酸阻断单核细胞和树突状细胞的分化并阻碍T细胞激活和肿瘤免疫监测。乳酸促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分化和极化，使其呈M2样表型，并使精氨酸酶-1（ARG1）和甘糖受体C1（CD206）表达升高。相反，M2样TAMs产生免疫抑制细胞因子（如IL10）和代谢物如多胺，这对细胞分裂至关重要。表明乳酸下降可以提高抗肿瘤免疫治疗效果。肿瘤细胞分解代谢色氨酸产生犬尿氨酸，这是一种内源性芳基烃受体（AHR）的配体。激活CD4+T细胞中犬尿氨酸-AHR信号轴有利于其分化为免疫抑制调节性T细胞。肿瘤再生细胞转运犬尿氨酸诱导CD8+T细胞表达PD-1损害免疫效应功能。肿瘤浸润的骨髓细胞（包括骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）和TAMs中的脂质积累促进代谢重编程，并使这些免疫细胞向免疫抑制表型分化。这些脂质可能部分来自脂肪酸合成能力较强的癌旁细胞。联想到的是，为提升免疫治疗的疗效，首先应着手如何降低肿瘤微环境中的乳酸浓度？
肿瘤细胞和脂肪细胞间的代谢共生循环
脂肪细胞和脂肪组织直接介导了促瘤效应。脂肪细胞是肿瘤细胞的细胞外脂质来源，共培养的脂肪细胞进行脂解，提供脂肪酸促肿瘤细胞增殖。缺氧状态下，肿瘤细胞促细胞外脂质利用以满足自身能量和生物合成需求，并维持细胞膜的稳态。CAFs可通过外泌体将脂肪酸转运给肿瘤细胞，若白蛋白结合的脂质可以通过微胞饮被摄取，则这些内吞途径可能也参与了脂肪细胞向肿瘤细胞的脂质转移。卵巢脂肪基质细胞可通过精氨酸代谢与肿瘤细胞进行代谢交流。卵巢肿瘤细胞通过诱导一氧化氮合成酶将精氨酸转化为一氧化氮和瓜氨酸。一氧化氮促进糖酵解和肿瘤细胞增殖，而释放瓜氨酸后被基质脂肪细胞捕获，转化为精氨酸；精氨酸进一步排泄到细胞外，被肿瘤细胞利用，形成一个代谢共生循环。降低肿瘤环境中的葡萄糖浓度，降低脂质合成，有效阻止肿瘤生长？
肿瘤细胞和免疫细胞之间的营养竞争
肿瘤细胞与基质细胞竞争代谢底物。肿瘤细胞利用大量葡萄糖致使细胞外葡萄糖浓度下降以及免疫细胞浸润的代谢环境受限，抗肿瘤T细胞缺陷促肿瘤生长。肿瘤细胞利用葡萄糖使T细胞的代谢受限并限制了其免疫效应功能。若通过阻断肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和重新供应葡萄糖给浸润T细胞来恢复抗肿瘤T细胞反应。肿瘤糖酵解增强与适应性T细胞治疗肿瘤的免疫抵抗有关，而抑制糖酵解可以增强T细胞介导的抗肿瘤免疫效应。肿瘤依赖细胞外精氨酸。肿瘤缺乏尿素循环中的精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）无法合成内源性精氨酸，完全依赖外源补充。精氨酸的水平显著影响效应T细胞的效能。充足的精氨酸改变整体代谢效能并促中枢记忆样细胞的生成，而精氨酸不足则通过直接脱氨基酸作用限制T细胞的效应功能。目前，补充精氨酸和防止精氨酸降解是提升T细胞效应功能的新兴策略。通过外源性补充精氨酸，试图提升抑制肿瘤细胞生长的T细胞免疫功能，又会如何？
代谢物在TMEs中介导细胞间的串扰
细胞自主机制包括信号通路的代谢物和蛋白组分之间的直接相互作用，调节代谢物传感器通路，改变蛋白质的稳定性或活性，以及表观基因组和表观转录组的调控。释放到TME的代谢物以非自主方式向邻近细胞发出信号，以介导细胞间的串扰。在TMEs中，乳酸对各种类型的细胞表现出多种效应，如影响局部pH值、调节细胞代谢和/或氧化还原状态。乳酸诱导细胞适应缺氧的机制，对信号转导和基因表达的调节作用，乳酸结合和稳定NDRG3以及激活低氧诱导Raf-ERK通路对血管生成和细胞生长。糖酵解来源的乳酸通过直接结合线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）跨膜结构域，抑制视黄酸诱导基因I（Retinoic-acidinduciblegeneI，RIG-I）样受体（RLR）信号，阻断MAVS聚集抑制I型IFN反应。乳酸在巨噬细胞中促进一种新组蛋白翻译后修饰的过程称为乳化。即葡萄糖来源的乳酸产生乳酰CoA，通过乙酰转移酶p300将乳酰基加在组蛋白赖氨酸尾，激活伤口愈合基因，产生M2样表型。
肿瘤和调节性T细胞通过胞外核苷酶（CD39和CD73）作用将细胞外ATP转化为腺苷。腺苷与细胞毒性T细胞表面的腺苷2A受体（A2AR）结合，而阻断A2AR是难治性肾细胞癌的一种免疫疗法。犬尿氨酸和RA是两种来自肿瘤细胞的代谢物并在免疫细胞中发挥作用，促进调节性T细胞分化，并通过AHR信号上调CD8+T细胞的PD-1，而RA维甲酸（RA）通过RAR信号使瘤内单核细胞向TAMs分化。除介导肿瘤细胞内的功能，还介导细胞间的串扰。T细胞摄取IDH1突变的胶质瘤来源的R-2-HG，扰乱NFAT的转录活性和多胺的生物合成，进而抑制T细胞活性。抑制IDH1突变的酶可以增强抗肿瘤免疫效应。肿瘤细胞释放琥珀酸并激活琥珀酸受体（SUCNR1）-PI3K-HIF-1α轴，使巨噬细胞向TAMs分化，在功能上促进肿瘤转移。肿瘤环境中乳酸抑制免疫力的机制证据。
转移性TMEs的代谢适应与交流
除产生葡萄糖外，肝转移肿瘤还产生脑型肌酸激酶（CKB)，使肝细胞的肌酸磷酸化，利用磷酸肌酸进行能量代谢。肺转移肿瘤优先利用酮酸产生一个富含胶原的微环境，为肿瘤转移提供脯氨酸。肺转移肿瘤也释放含有miR-122的外泌体阻止葡萄糖进入成纤维细胞。骨转移肿瘤释放丝氨酸和乳酸促进破骨细胞分化，并为肿瘤生长提供溶骨微环境。大网膜内的脂肪细胞提供脂肪酸刺激肿瘤转移。胆汁酸在淋巴结中的积聚并通过激活yes相关蛋白（YAP)YAP-脂肪酸氧化轴促进肿瘤转移。肿瘤代谢紊乱形成TMEs，使肿瘤浸润的淋巴细胞发生代谢应激，产生局部免疫抑制和肿瘤监测缺陷。增强靶向抗肿瘤免疫的代谢途径包括：靶向肿瘤特异的代谢缺陷，免疫抑制，增强肿瘤特异性免疫细胞的代谢适应来增强免疫效应功能。
李苏宜MD
肿瘤营养与代谢治疗科
中国科技大学附属第一医院西区
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