近几年大火的抗癌神药，你关注的话题都在这里了

发布时间：2022-01-28 07:28:51来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

关于近几年大火的PD-1/PDL1抑制剂（免疫检查点抑制剂），获批的适应症越来越多，越来越多的肿瘤患者从中获益。因此，包括患者及家属在内的更多的接触到这一类药物的人希望能获知相关的信息，本文对于大家关注的话题做如下简单的介绍。

何为PD-1/PD-L1抑制剂？当人体面对肿瘤时，体内免疫细胞会迅速进入战斗状态。它们能够靶向杀伤癌变细胞，并且分泌各种细胞因子参与其中。在众多的免疫细胞里，CD8+T细胞是人体面对肿瘤最强大的武器，是保卫我们自身安全的全能保镖。PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗的新星，主要作用机理是阻断肿瘤逃脱自身免疫系统的“追杀”。PD-1主要在免疫系统中激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，让免疫细胞无法正常运转，通常这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，PD-L1与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，导致免疫逃逸，机体无法杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能去杀死肿瘤细胞，实现抗肿瘤作用。同时，过度的T/B细胞激活会引起自身免疫系统的损伤，也就是我们在使用免疫过程中不可回避的免疫治疗相关副反应。

哪些患者可以使用PD-1/PDL1抑制剂？从PD-1/PDL1作用机理来看，其抗肿瘤作用原理是很普遍的，因此适应症是比较广泛的，临床上也可以看到，多种瘤种均可从中获益。目前PD-1抑制剂已批准于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。此外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此，目前很多的临床研究都在不断扩充其适应症。

PD-1/PDL1抑制剂疗效如何？单独使用PD-1/PDL1抑制剂在多数实体瘤中的有效率在10%-30%左右。唯一例外的是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率在60%以上。虽然PD-1/PDL1单药有效率偏低，但还是受到患者疯狂的追捧？主要的原因考虑为疗效的持久性，由于免疫系统具有记忆功能，因此，一旦PD-1/PDL1抑制剂起效，患者可达到长期生存的可能，这与放化疗或靶向治疗停药后病情易进展不同。若首次评估影像学上肿瘤未出现明显缩小，甚至部分瘤体还略有增大，建议患者继续用药，因为PD-1/PDL1抑制剂普遍起效较慢，首次评估可能还来不及起效，或者部分患者可能出现假性进展可能（对于联合其他抗肿瘤治疗的患者假性进展的可能性不大），可以等待第2次或后续评估再决定方案问题。

哪些患者可以获益更多？寻找疗效较好的目标人群医患关注的重点之一，探讨相关疗效预测指标的研究较多，目前公认的指标主要有PD-L1表达水平、MSI-dMMR、TMB。病理组织中PD-L1的表达水平与其疗效相关，表达率高，有效率高，在肺癌、恶性黑色素瘤、头颈部肿瘤、食管癌等中建议检测该指标。不同肿瘤明确的PD-L1表达值无统一指标。组织切片中MSI-H/dMMR阳性的患者，预测疗效较好，适用于消化道肿瘤中胃癌、结直肠癌等。病理切片或外周血中肿瘤突变负荷（TMB）则是指单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。需要注意的是，这些指标只是预测疗效可能因子，也可联合不同检测手段，一般只要出现一种指标高，即可考虑使用免疫治疗。同时要注意的是即使这些指标阴性的患者，尤其是联合治疗的患者也可能有效。

何种治疗方案可提高疗效？大多数肿瘤中PD-1/PD-L1抑制剂单独使用的有效率在10%-30%左右，而联合治疗确实提高了免疫治疗的疗效，也避免了假性进展的发生。几种联合方式：联合化疗，化疗可引起肿瘤细胞免疫细胞死亡，释放肿瘤抗原，同时化疗可减轻肿瘤细胞对免疫系统的抑制，联合化疗方案已批准于非小细胞肺癌的一线治疗；食管癌、胃癌、三阴乳腺癌等也有不错的数据；联合靶向治疗：联合抗血管生成一方面可以抑制肿瘤血管的生成，还可以通过诱导血管正常化降低免疫抑制，增强效应免疫细胞浸润，增强疗效。目前免疫联合贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼、帕唑帕尼等都取得不错的疗效；联合另一种免疫药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有不错的数据，但联合免疫治疗的不良反应较大，多数患者耐受差；同时联合靶向及化疗：目前，对于一般情况好的患者，同时行免疫联合靶向及化疗的疗效是比较好的，但需关注多种治疗方式联合治疗的不良反应。

PD-1/PD-L1抑制剂副作用如何？总体的副作用是小于放化疗。PD-1主要在免疫系统中激活的T细胞和B细胞中表达，让免疫细胞无法正常运转，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，而过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病。因此，PD-1/PD-L1抑制剂的使用使免疫系统的自稳功能会发生一定程度紊乱，部分患者在使用免疫治疗药物后会发生一些不良反应，即免疫检查点抑制剂相关不良事件（irAEs）。常见有乏力、皮肤损害、头晕、腹泻、甲亢/甲减、转氨酶升高、血糖升高、淀粉酶/脂肪酶升高、周围神经病变等，多数对症处理后可逐步缓解。约5%-10%的患者会出现严重的irAEs，反应包括免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，一旦出现严重的不良反应，如无积极有效的对症处理可致生命危险。因此，使用前需评估患者病情，使用期间需密切监测相关不良反应。对于出现相关反应的主要治疗手段包括对症处理、局部或全身糖皮质激素、丙种球蛋白及一些免疫抑制药物治疗。

PD-1/PD-L1抑制剂要用多久？疗效好的患者PD-1/PDL1最长可以用2年，需要兼顾经济因素及免疫相关副反应等，具体的用药时间根据情况可能有所不同。PD-1有效的患者，长时期停药一段时间后，疾病出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的患者还会有效。

目前PD-1/PD-L1抑制剂已广泛应用于临床，对于有适应症及多线治疗的患者可有获益。随着国产药进入医保之后，多数患者可承担得起治疗费用。而目标人群的选择、联合治疗方案的优化仍是关注的重点，当然治疗期间需监测免疫相关不良反应，及时对症处理。

马怀幸主治医师

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院西区

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