伯仲之间——论口服司美格鲁肽片和注射制剂

发布时间：2022-03-21 19:53:59来源：idiabetes

编者按

经过10多年中国2型糖尿病患者人群中GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的使用经验积累，相信大家对这类降糖药已经了然于心。这也为去年才进入中国市场的司美格鲁肽注射周制剂，短时间内成为2型糖尿病治疗界的“新宠”奠定了一定基础。当然，司美格鲁肽注射周制剂之所以备受欢迎，与其每周注射一次提高治疗依从性、降糖减重疗效佳，降糖达标率高的优异表现密不可分。饶有趣味的是，本刊自2021年12月开始连续三月刊登了上海瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授对另一款即将上市的GLP-1RA新产品——口服司美格鲁肽片的解读（详见[2021.12.10]、[2022.1.15]、[2022.2.11]），已为大家多次展示了又一款重磅新药——口服司美格鲁肽片。就读者感兴趣的“司美格鲁肽注射周制剂和口服司美格鲁肽片之间的联系和关系”，本刊再次整理两个剂型同与异为广大读者解惑。

本是同根生

对于司美格鲁肽注射周制剂的分子结构，相信大家都很了解了，图1中展示的是司美格鲁肽注射周制剂的肽链结构，主要是在天然GLP-1的第26位连接了一个C18脂肪二酸侧链以促进和白蛋白结合，同时第8位和第34位进行了氨基酸的替换，最终使司美格鲁肽注射制剂的半衰期延长至一周，成为当之无愧的周制剂。而再仔细看图2的口服司美格鲁肽片，其之所以能制成口服制剂，最大的改变就是在原有司美格鲁肽分子的肽链基础上加入了吸收促进剂SNAC，即N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，以提高进入胃内的司美格鲁肽局部PH值，减少胃蛋白酶对其降解，增加口服给药途径的生物利用度。所以，两个药物在发挥作用的GLP-1RA分子结构上，原本就是一个物质[1]。

图1.司美格鲁肽注射周制剂结构示意图

图2.口服司美格鲁肽片结构示意图

为证实这一点，研究人员将司美格鲁肽注射周制剂和口服司美格鲁肽片的Ⅲ期系列临床试验即SUSTAIN系列和PIONEER系列中测定的平均血药浓度数据和相应的临床疗效数据进行汇总比较后发现（图3）：

①7mg/14mg口服司美格鲁肽片分别与和0.5mg/1.0mg皮下注射的司美格鲁肽具有相似的血药浓度。

②口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽量效曲线基本完全一致，表现为：在相同的血药浓度下，口服途径和皮下注射途径的司美格鲁肽，降糖、减重疗效和胃肠道反应的发生率均相当。

因此口服司美格鲁肽片和司美格鲁肽注射周制剂虽给药途径不同，但进入人体后是同一种活性成分发挥作用，即司美格鲁肽分子[2]。

图3.口服司美格鲁肽片与司美格鲁肽注射周制剂量效曲线

创新之路，前赴后继

随着10余年积淀的GLP-1RA临床证据和真实世界证据的一一呈现以及临床医生逐渐丰富的用药体验，注射类GLP-1RA显著降糖、减重，改善多重代谢因素的临床机制已深入人心，甚至部分药物具有心肾获益，已然成为T2DM治疗的“跨界明星”。去年国内新上市的司美格鲁肽注射周制剂是对之前10余年的每日一次注射的GLP-1RA的革新，也是对已有的GLP-1RA周制剂的有力补充。自2017年相继公布的SUSTAIN系列研究为司美格鲁肽注射周制剂在降糖、减重等一系列有效性证据上增添了实锤：其中SUSTAIN1-5和7-10研究显示司美格鲁肽注射周制剂显著降低HbA1c水平[3-11]，最多达1.8%[7,8]（图4），并显著提高HbA1c达标率达80%[11]，而在中国人群中此达标率更是达到了86.1%[12]。

图4.SUSTAIN系列研究司美格鲁肽注射周制剂降糖效果概览

口服司美格鲁肽片作为GLP-1RA制剂研发领域的又一革新，开创了口服GLP-1RA的先河。回顾口服司美格鲁肽片的一系列Ⅲa期临床研究（“PIONEER”，PeptideInnOvatioNforEarlydiabEtestReatment），我们不难看出，首个口服GLP-1RA——口服司美格鲁肽片依然延续了司美格鲁肽注射周制剂的临床疗效和安全性，二者“不分伯仲”。其中PIONEER1-8是全球系列研究（均已完成并公布结果），PIONEER11和12是中国人群研究（已完成，尚未公布结果）。

有效性方面：全球系列PIONEER1-5、7、8研究结果显示（图5），口服司美格鲁肽片能够显著降低HbA1c水平[13-20]，最多达1.5%[13]；使HbA1c达标率显著提升[13-20]，最高达80%[13]。

图5.PIONEER系列研究司美格鲁肽口服片剂降糖效果概览

同时，如同司美格鲁肽注射周制剂可改善多重代谢因素一样，口服司美格鲁肽片也能够显著降低患者体重（图6），降低患者收缩压最高达7mmHg[7,17]，同时还能够调节患者血脂谱。

图6.PIONEER系列研究司美格鲁肽片剂减重效果概览

安全性方面：无论是SUSTAIN系列研究还是PIONEER系列研究均显示司美格鲁肽两种剂型的总体安全性良好，严重不良事件的发生率与对照组类似。最常见的不良反应为轻中度恶心。胃肠道不良反应基本呈一过性，恶心随时间推移而逐渐减少。在不联合胰岛素或磺脲类药物治疗时，发生严重或确证低血糖比例非常低。

从这些研究数据我们不难看出，无论是司美格鲁肽注射周制剂还是口服司美格鲁肽片，两种剂型在“以患者为中心”的创新之路上不分伯仲。

兄友弟恭同进步

一定要给二者找不同，除了不同给药途径的差异外，我们还回顾了这两种剂型既往的大量研究，最具代表性的还是关于这两个剂型的全球心血管结局（CardioVascularOutcomeTrial，CVOT）研究结果上的不同。司美格鲁肽注射周制剂和口服司美格鲁肽片的CVOT研究分别命名为SUSTAIN6和PIONEER6。其中SUSTAIN6的研究数据提示司美格鲁肽注射周制剂具有心血管获益[21]，这也为司美格鲁肽注射周制剂成为迄今为止唯一获得心血管适应症的GLP-1RA周制剂提供了强有力证据。PIONEER6的研究结果则呈现出非劣效性结果[22]，提示口服司美格鲁肽片具有心血管安全性。细心的读者一定有疑问：这是为什么？那么就从试验设计上简单解析一下：

SUSTAIN6研究与PIONEER6研究均为上市前非劣效性设计的临床试验。两个研究均旨在与安慰剂相比，排除司美格鲁肽两种剂型增加心血管事件风险的可能性（95%置信区间上限小于1.8）。

SUSTAIN6研究是时间（药物暴露时间至少2年）和事件（至少收集122个主要心血管事件）共同驱动的研究设计。PIONEER6研究设计仅由事件（至少收集122个主要心血管事件）驱动，没有规定最短药物暴露持续时间。

SUSTAIN6研究（平均暴露时间为2.1年）由于规定了最短药物暴露时间，最终收集的终点事件数高于预期，因此在非劣结果达成后进一步达成了优效性结果。而PIONEER6研究则完全是事件驱动，缺乏最短药物暴露时间的要求，其观察到的终点事件显著少于SUSTAIN6，并且平均治疗持续时间（仅16个月）更短，较SUSTAIN6研究平均药物暴露时间短了至少9个月，因此最终达成的是非劣结果。

综合上述试验设计，口服司美格鲁肽片的CVOT试验仅获得心血管安全性数据的原因更多归因于药物暴露时间上尚不充分。但如图7所示，口服司美格鲁肽片的CVOT结局也逐渐显露端倪，口服司美格鲁肽片的主要心血管事件曲线低于安慰剂曲线，且随着试验时间的逐步延长，两条曲线渐行渐远。

图7.PIONEER6研究主要结果

PIONEER6的结果证实了口服司美格鲁肽片的心血管安全性，理论上不再需要进行进一步的CVOT试验。但基于司美格鲁肽注射周制剂的心血管获益表现，口服司美格鲁肽片在这方面不甘示弱，誓要迎头赶上前辈和兄弟，因此其在2019年6月开启了全球优效性设计的CVOT研究——SOUL研究（图8）。有之前的SUSTAIN6研究和PIONEER6研究做基础，让我们共同期待其结果，从而为T2DM患者管理提供更优质的证据。

图8.SOUL研究设计

本篇通过介绍司美格鲁肽片和司美格鲁肽注射周制剂的化学结构、药代动力学特征为大家客观地陈述了二者的同源性，再结合两者全球系列临床研究结果呈现了二者在疗效和安全性方面的同向性，最后就二者在CVOT分析中出现的些许差异进行了进一步深入分析。相信通过这些真实客观的数据，大家看到了完整的司美格鲁肽兄弟，希望能够为临床医生指导不同的适用人群采用更优化的指导策略提供依据。

参考文献

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1.Lau,J.,etal.,DiscoveryoftheOnce-WeeklyGlucagon-LikePeptide-1(GLP-1)AnalogueSemaglutide.JMedChem,2015.58(18):p.7370-80.

2.RVOvergaardpresentedon2019EASD,Barcelona,Spain

3.Sorli,C.,etal.,Efficacyandsafetyofonce-weeklysemaglutidemonotherapyversusplaceboinpatientswithtype2diabetes(SUSTAIN1):adouble-blind,randomised,placebo-controlled,parallel-group,multinational,multicentrephase3atrial.LancetDiabetesEndocrinol,2017.5(4):p.251-260.

4.Ahren,B.,etal.,Efficacyandsafetyofonce-weeklysemaglutideversusonce-dailysitagliptinasanadd-ontometformin,thiazolidinediones,orboth,inpatientswithtype2diabetes(SUSTAIN2):a56-week,double-blind,phase3a,randomisedtrial.LancetDiabetesEndocrinol,2017.5(5):p.341-354.

5.Ahmann,A.J.,etal.,EfficacyandSafetyofOnce-WeeklySemaglutideVersusExenatideERinSubjectsWithType2Diabetes(SUSTAIN3):A56-Week,Open-Label,RandomizedClinicalTrial.DiabetesCare,2018.41(2):p.258-266.

6.Aroda,V.R.,etal.,Efficacyandsafetyofonce-weeklysemaglutideversusonce-dailyinsulinglargineasadd-ontometformin(withorwithoutsulfonylureas)ininsulin-naivepatientswithtype2diabetes(SUSTAIN4):arandomised,open-label,parallel-group,multicentre,multinational,phase3atrial.LancetDiabetesEndocrinol,2017.5(5):p.355-366.

7.Rodbard,H.W.,etal.,SemaglutideAddedtoBasalInsulininType2Diabetes(SUSTAIN5):ARandomized,ControlledTrial.JClinEndocrinolMetab,2018.103(6):p.2291-2301.

8.Pratley,R.E.,etal.,Semaglutideversusdulaglutideonceweeklyinpatientswithtype2diabetes(SUSTAIN7):arandomised,open-label,phase3btrial.LancetDiabetesEndocrinol,2018.6(4):p.275-286.

9.Lingvay,I.,etal.,Efficacyandsafetyofonce-weeklysemaglutideversusdailycanagliflozinasadd-ontometformininpatientswithtype2diabetes(SUSTAIN8):adouble-blind,phase3b,randomisedcontrolledtrial.LancetDiabetesEndocrinol,2019.7(11):p.834-844.

10.Zinman,B.,etal.,Semaglutideonceweeklyasadd-ontoSGLT-2inhibitortherapyintype2diabetes(SUSTAIN9):arandomised,placebo-controlledtrial.LancetDiabetesEndocrinol,2019.7(5):p.356-367.

11.Capehorn,M.S.,etal.,Efficacyandsafetyofonce-weeklysemaglutide1.0mgvsonce-dailyliraglutide1.2mgasadd-onto1-3oralantidiabeticdrugsinsubjectswithtype2diabetes(SUSTAIN10).DiabetesMetab,2020.46(2):p.100-109.

12.Ji,L.,etal.,Efficacyandsafetyofonce-weeklysemaglutideversusonce-dailysitagliptinasadd-ontometformininpatientswithtype2diabetesinSUSTAINChina:A30-week,double-blind,phase3a,randomizedtrial.DiabetesObesMetab,2021.23(2):p.404-414.

13.Aroda,V.R.,etal.,PIONEER1:RandomizedClinicalTrialoftheEfficacyandSafetyofOralSemaglutideMonotherapyinComparisonWithPlaceboinPatientsWithType2Diabetes.DiabetesCare,2019.42(9):p.1724-1732.

14.Rodbard,H.W.,etal.,OralSemaglutideVersusEmpagliflozininPatientsWithType2DiabetesUncontrolledonMetformin:ThePIONEER2Trial.DiabetesCare,2019.42(12):p.2272-2281.

15.Rosenstock,J.,etal.,EffectofAdditionalOralSemaglutidevsSitagliptinonGlycatedHemoglobininAdultsWithType2DiabetesUncontrolledWithMetforminAloneorWithSulfonylurea:ThePIONEER3RandomizedClinicalTrial.JAMA,2019.321(15):p.1466-1480.

16.Pratley,R.,etal.,Oralsemaglutideversussubcutaneousliraglutideandplacebointype2diabetes(PIONEER4):arandomised,double-blind,phase3atrial.Lancet,2019.394(10192):p.39-50.

17.Mosenzon,O.,etal.,Efficacyandsafetyoforalsemaglutideinpatientswithtype2diabetesandmoderaterenalimpairment(PIONEER5):aplacebo-controlled,randomised,phase3atrial.LancetDiabetesEndocrinol,2019.7(7):p.515-527.

18.Husain,M.,etal.,OralSemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes.NEnglJMed,2019.381(9):p.841-851.

19.Pieber,T.R.,etal.,Efficacyandsafetyoforalsemaglutidewithflexibledoseadjustmentversussitagliptinintype2diabetes(PIONEER7):amulticentre,open-label,randomised,phase3atrial.LancetDiabetesEndocrinol,2019.7(7):p.528-539.

20.Zinman,B.,etal.,Efficacy,Safety,andTolerabilityofOralSemaglutideVersusPlaceboAddedtoInsulinWithorWithoutMetformininPatientsWithType2Diabetes:ThePIONEER8Trial.DiabetesCare,2019.42(12):p.2262-2271.

21.Marso,S.P.,etal.,SemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes.NEnglJMed,2016.375(19):p.1834-1844.

22.Bain,S.C.,etal.,Cardiovascularsafetyoforalsemaglutideinpatientswithtype2diabetes:Rationale,designandpatientbaselinecharacteristicsforthePIONEER6trial.DiabetesObesMetab,2019.21(3):p.499-508.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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