Nat Biotech：新型可植入支架比CAR-T疗法更有效

发布时间：2022-03-28 14:44:11来源：生物通

研究人员近日开发出一种可植入的支架，可以释放CAR-T细胞来攻击肿瘤。在一项小鼠淋巴瘤的概念验证研究中，他们发现植入物治疗比传统的CAR-T疗法更快更有效。

研究人员开发的一种生物指导性支架（白色）可产生和释放经过基因重编程的T细胞，这些T细胞靶向并破坏正在生长的肿瘤

北卡罗来纳大学教堂山分校和北卡罗来纳州立大学的研究人员近日开发出一种可植入的支架，可以释放CAR-T细胞来攻击肿瘤。在一项小鼠淋巴瘤的概念验证研究中，他们发现植入物治疗比传统的CAR-T疗法更快更有效。

T细胞是免疫系统的一部分，其任务是识别并摧毁体内被入侵病原体感染的细胞。CAR-T细胞作为一种经过改造的T细胞，可识别癌细胞并摧毁它们。CAR-T细胞目前已用于淋巴瘤的临床治疗，而且有许多临床试验正在进行中，主要是尝试用CAR-T细胞治疗其他形式的癌症。

通讯作者YevgenyBrudno表示：“CAR-T细胞疗法的一个主要缺点是它非常昂贵——每剂需要数十万美元。”他是两所大学联合生物医学工程系的助理教授。

“由于费用高昂，许多人被排除在这种治疗之外。成本高的一个原因是生产过程复杂且耗时，而且必须为每个癌症患者量身定制，”Brudno说。“我们希望解决CAR-T疗法在生产时间和成本方面的挑战。”

为了应对这一挑战，研究人员开发出一种可植入的支架，称为T细胞改造和释放的多功能藻酸盐支架（MASTER）。这项成果于3月24日发表在《NatureBiotechnology》杂志上。

在了解MASTER的原理之前，你必须了解CAR-T细胞是如何产生的。临床医生首先从患者身上分离出T细胞，并将其转移到无菌的生产设施中。在这个实验室里，研究人员用抗体“激活”T细胞数天，为它们的重编程做准备。一旦T细胞被激活，他们就用病毒来引入CAR基因，将T细胞重编程为靶向癌细胞的CAR-T细胞。之后再添加一些因子来刺激CAR-T细胞增殖，使其数量增加。最后（大概是几周之后），这些细胞被送回医院，并输注到患者的血液中。

第一作者、联合生物医学工程系的博士后研究员PrithaAgarwalla说：“我们的MASTER技术将繁琐且耗时的激活、重编程和扩增步骤转移到患者体内进行。这样就从数周缩短到一天。”

MASTER是一种具有生物相容性的海绵状材料，看起来有点像棉花糖。在治疗之前，研究人员从患者身上分离出T细胞，并将这些初始（未激活的）T细胞与改造过的病毒混合。他们将这种混合物倒在MASTER上面，让其吸收。MASTER上带有激活T细胞的抗体，因此细胞激活过程几乎立即开始。与此同时，MASTER被手术植入患者体内——在这项研究中是一只小鼠。

在植入后，细胞激活过程继续进行。当T细胞被激活时，它们开始对改造过的病毒做出反应，然后重编程为CAR-T细胞。

“MASTER材料的性质与海绵相似，让病毒和细胞紧密结合在一起，有助于遗传重编程，”Agarwalla说。MASTER材料中还含有促进细胞增殖的白介素（IL）。在植入后，这些白介素开始渗出，促进CAR-T细胞的快速增殖。

Brudno说：“在改造这种材料时，关键是使其保持干燥并吸收T细胞和病毒的混合物。如果你将T细胞和病毒倒在湿的MASTER上，一点作用都没有。”

在这些研究中，研究人员用患有淋巴瘤的小鼠做实验。一组使用MASTER产生的CAR-T细胞来治疗。另一组使用的是CAR-T细胞，这些细胞是以常规方法产生并通过静脉注射的。将这两组与接受未改造T细胞的对照组进行比较。

“我们的技术表现非常好，”Brudno说。“将初始T细胞转化为CAR-T细胞至少需要两周的时间。我们能够在分离出初始T细胞后的数小时内将MASTER注入小鼠体内。”

此外，由于细胞是在分离后数小时内植入的，操作步骤少也就意味着细胞更健康。具体来说，MASTER技术产生的细胞分化程度较低，这意味着体内可持续性更好，抗癌效力更强。此外，细胞显示较少的T细胞衰竭标志物。

“最终的结果是，通过MASTER接受CAR-T细胞治疗的小鼠在对抗肿瘤方面比接受传统CAR-T细胞治疗的小鼠要好得多，”Agarwalla说。长期来看，当小鼠淋巴瘤复发时，抗癌效果的改善尤为明显。

“MASTER技术在淋巴瘤等液体肿瘤方面很有前景，但我们更渴望看到它在治疗实体瘤（包括胰腺癌和脑癌）方面的表现，”Brudno说。

“我们正在与行业合作伙伴合作，将这项技术商业化，但在临床应用之前，还有很多工作要做。在我们开始尝试人类患者的临床试验之前，有必要进一步开展研究工作，在动物模型上确定该技术的安全性和稳健性。”

尽管目前还无法估计MASTER治疗最终被批准用于临床时的成本可能是多少，但Brudno乐观地认为，MASTER治疗将比现有的CAR-T治疗方案便宜得多。

参考文献

BioinstructiveimplantablescaffoldsforrapidinvivomanufactureandreleaseofCAR-Tcells.