深度综述：肝癌病因大汇总

发布时间：2022-03-28 19:44:11来源：医脉通肝脏科

肝细胞癌（HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，为了使人类能够更有效地防治这一威胁生命的恶性肿瘤，肝癌的病因和发病机制一直是学界关注的重点。

下面，就让小编带你一起看看肝癌的病因都有哪些吧。

乙肝、丙肝和肝硬化

慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎是HCC最重要的病因，占全球HCC病例的80%。

在东亚国家和大多数非洲国家，慢乙肝是HCC的首要病因。据估计，全球有2.57亿人患有慢性乙型肝炎，2015年至2030年间将有2000万人死于乙型肝炎病毒（HBV）引起的急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和HCC，其中仅HCC就导致了500万人死亡。

此外，据估计，有5700万人患有慢性丙型肝炎，其中10%-20%的人会发生失代偿性肝硬化和HCC等肝脏并发症。

在大多数情况下，特别是在资源丰富的国家，HCC发生在HBV或HCV感染所致肝硬化之后。总的来说，慢性HBV或HCV感染肝硬化患者的HCC年发病率为2%-5%。然而，在HBV流行地区，HBV相关性HCC经常发生在没有肝硬化的情况下（占总HCC病例的30%-50%）。相比之下，在美国这种HBV不流行的地方，超过90%的HBV相关性HCC患者有肝硬化。

脂肪肝和糖尿病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前大多数发达国家最常见的肝病，也是HCC的主要危险因素。在美国，有10%-20%的HCC病例被认为是NAFLD所致。一项研究表明，NAFLD与HCC风险增加2.6倍有关。而糖尿病和/或肥胖是NAFLD的主要临床危险因素。

由于HCC发病时患者的年龄与潜在肝病的病因有关，与病毒相关HCC相比，NAFLD相关性HCC老年人中更为常见，因此，以65岁以上人群为主的研究结果应谨慎解释，这些研究数据可能会出现偏差。

无肝硬化的NAFLD相关性HCC也经常发生。一项对93例HCC患者进行的研究显示[1]，27%的NAFLD相关性HCC患者无肝硬化。同样，另一项对1500名HCC患者进行的分析表明[2]，在没有肝硬化的情况下，与HCV患者相比，NAFLD患者发生HCC的风险要高出5倍以上。

糖尿病与HCC罹患风险增加2-3倍有关。胰岛素抵抗和由此产生的活性氧被认为在肝癌的发生中起着一定的作用。一项研究表明，糖尿病甚至会增加肝硬化患者发生HCC的风险[3]。不过，糖尿病和肝硬化病因间的相互作用是否会影响HCC的发生风险，这一点仍然存在争议。

酒精

酒精性肝硬化是美国和欧洲HCC的第二大常见危险因素。世界癌症研究基金会（WCRF）对19项研究（n=5650）进行的荟萃分析发现，每天每10g的酒精摄入量可增加4%的罹患HCC风险（相对风险为1.04；95%CI1.02-1.06），结果具有统计学意义。同时，一项针对450名酒精性肝硬化患者的单中心回顾性队列研究表明，年龄较大（≥55岁）和血小板减少（血小板数<125000/mm3）是这些患者发生HCC的独立危险因素。

黄曲霉毒素和马兜铃酸

黄曲霉毒素是一种真菌毒素，具有很强的致癌作用，可污染多种谷物和油籽。研究发现，许多黄曲霉毒素高污染地区，都是肝癌的高发地区。

黄曲霉毒素参与肝癌发生的主要形式是曲霉毒素B1（AFB1）。AFB1主要使TP53肿瘤抑制基因的第249密码子突变（AGG到AGT），导致丝氨酸被精氨酸替代（即R249S突变），这一突变很少在HCC以外的癌症中观察到。在黄曲霉毒素暴露水平较高地区的HCC患者中，R249S突变占TP53突变的50%-90%；而在美国的HCC患者中，这一比例下降到<6%。

乙肝病毒和黄曲霉毒素在HCC风险中有很强的相互作用。慢性HBV感染可诱导细胞色素P450，使非活性AFB1活化。慢性HBV感染引起的肝细胞坏死和再生，也增加了AFB1诱导TP53突变的可能性。

马兜铃酸（AA）是一种高度诱变的化合物，这类有机化合物天然存在于诸如马兜铃属（Aristolochia）及细辛属（Asarum）等马兜铃科植物中，而这些植物曾广泛地被中医经经炮制解毒作为原生药材入药。

基因测序研究表明，来自亚洲，特别是中国、台湾、越南和东南亚的HCC患者中，有一定比例的患者的突变基因与AA暴露者的突变特征相匹配。一项大型HCC患者研究（n=1400）显示，47%的中国患者、29%的东南亚患者、13%的韩国患者、2.7%的日本患者、4.8%的北美患者以及1.7%的欧洲患者，均显示有AA突变特征。

其他导致肝硬化的病因

其他慢性肝病，如慢性胆道疾病和遗传性或代谢性肝病，均可导致肝硬化，并可能进一步发展为HCC。但在世界范围内，由这些其他病因引起的HCC的比例小于5%-10%。

医脉通编译自：JuDongYang,PierreHainaut,GregoryJ.Gores,etal.Aglobalviewofhepatocellularcarcinoma:trends,risk,preventionandmanagement.NatureReviewsGastroenterology&Hepatologyvolume16,589–604(2019).

参考文献：

[1]Yang,J.D.etal.RecenttrendsintheepidemiologyofhepatocellularcarcinomainOlmstedcounty,Minnesota:aUSpopulation-basedstudy.J.Clin.Gastroenterol.51,742–748(2017).

[2]Mittal,S.etal.HepatocellularcarcinomaintheabsenceofcirrhosisinUnitedStatesveteransisassociatedwithnonalcoholicfattyliverdisease.Clin.Gastroenterol.Hepatol.14,124–131e121(2016).

[3]Yang,J.D.etal.Diabetesmellitusheightenstheriskofhepatocellularcarcinomaexceptinpatientswithhepatitisccirrhosis.Am.J.Gastroenterol.111,1573–1580(2016).