周伟平教授：肝癌研究要敢于做“头对头”对比
发布时间：2021-12-17 20:54:02来源：医脉通肿瘤科
2020年全球肝癌年新发病例90.6万例，其中我国病例占45%；全球肝癌年死亡病例83.1万例，我国死亡病例高达47%1。而且，相比欧美肝癌患者，我国肝癌患者在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为和临床表现及治疗策略方面有很大不同，因此，在诊断治疗方面需结合国情，坚持“中国特色”，不能完全照搬照抄欧美方案。
肝癌分期对于预后的评估和合理治疗方案的选择具有重要意义。在全球范围内，由欧美肝癌治疗界于1999年制定的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC）应用最为广泛。
BCLC肝癌分期及治疗路径2
根据BCLC分期，伴有肝内血管侵犯或肝外转移的患者属于C期，一线治疗手段以肝癌靶向治疗药物仑伐替尼（商品名：乐卫玛）和索拉非尼（商品名：多吉美）为主3。然而，我国77%的肝细胞癌（HCC）患者伴有乙型肝炎病毒感染，在欧美国家仅有10%-23%4；而且，我国64%的原发性HCC患者在初诊时已属于BCLC-B和C期，并多伴有肝内血管侵犯或肝外转移。这类患者接受系统治疗药物的疗效有限，生存获益仍不尽人意。
2017年由我国卫计委（卫健委前身）发布的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》，根据中国具体国情及临床实践积累，依据患者的全身状况、肝功能情况、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数目、肿瘤大小等特征将肝癌进行分期（CNLC分期），同时基于不同分期列出不同的治疗方法选择，其中适当扩大了肝癌手术切除的适应证。2019年卫健委修订并更新形成《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》推荐手术切除用于Ia-IIIa期HCC，包括了欧美指南仅推荐TACE治疗的BCLCB期，以及仅推荐系统治疗的伴有血管侵犯的BCLCC期的HCC患者5。
中国肝癌临床分期（CNLC分期）及治疗路线图5
改写欧美指南需要高级别循证医学证据
中国肝癌临床分期（CNLC分期）及对治疗路线图的制订和推荐已越来越多地开始根据针对中国患者开展的临床研究所获得的高级别循证医学证据。
早在2014年，国际权威期刊《肝病学杂志》（JournalofHepatology)刊登了第二军医大学东方肝胆外科医院（现海军军医大学第三附属医院）周伟平教授团队开展的为期5年的随机对照临床研究结果。该结果首次证明，对于超米兰标准6的中期多发性肝癌患者，应用肝切除术治疗能提高生存率，效果显著优于介入治疗7。该研究结果颠覆了欧洲肝脏研究学会（EASL）推荐的BCLC指南，即中期肝癌患者最佳的治疗方案是介入--这一共识自1999年以来基本未变。
然而，欧美HCC指南并没有因为这个研究结果而改变对于超米兰标准BCLCB期HCC的治疗推荐意见。
周伟平教授在近期的一个采访中指出，这是因为当时的研究仅限于单中心，样本量也不够大，所以欧美同道认为研究结果还不足以改写他们的指南。但是即使如此，该研究结果为欧美治疗界还是带来不小的震动，其对临床诊疗的意义也在四年后（2018年）的欧洲肝脏研究学会（EASL）和欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）联合颁布的2018版《EASL临床实践指南：肝细胞癌管理》中得到体现。该指南虽然仍推荐BCLC分期，但也同时强调，在每个分期都有一部分患者不能满足治疗分配的所有标准，这些患者可以选择同一分期或下一分期最适合的治疗方式。周伟平教授认为，这体现了EASL指南遵循循证医学证据原则而表现出的与时俱进。
周伟平教授指出，BCLC分期完全是基于循证医学证据，所以，只要有高级别循证医学证据，比如全球多中心、大样本的III期对照临床研究结果证明中期多发性肝癌使用单一的手术切除比TACE带来更优的生存获益，那就一定能改变欧美指南。
“但是在当前的时代，开展这类研究的概率可能很低了，因为随着HCC系统治疗在近三年的发展突飞猛进，肝癌治疗已步入一个多学科综合治疗时代，中晚期HCC治疗“单打独斗”的时代已成历史”，周伟平教授坦言，“在这个乾坤大挪移的时代，我们需要与时俱进，而且可能不得不“革新”我们几年前的研究结论，但同时也为中国临床科学家在全世界范围内创建一个全新的HCC治疗格局带来前所未有的机会。”
系统治疗革新HCC治疗理念
2018年9月在国内获批一线治疗不可切除HCC的乐卫玛仑伐替尼，以及其与PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（商品名“可瑞达”）的联合治疗方案（“可乐”组合）的研究（KEYNOTE-524）结果显示，“可乐”组合方案的客观缓解率（ORR，mRECIST标准）达到了46%8。相比索拉非尼时代3%的ORR，46%的ORR是一个质的飞跃；这也让肝胆外科大夫看到了进一步降低中晚期肝癌术后复发率，以及提升不可切除HCC转化率的希望。
2020年ASCO发布KEYNOTE-524更新数据，ORR46%(mRECISTperIIR)8
周伟平教授指出，随着乐卫玛仑伐替尼和免疫治疗药物广泛应用于肝癌治疗，以及很多III期临床研究结果的公布，药物治疗在中晚期肝癌治疗领域的作用也愈发凸显，系统治疗与手术切除及经导管动脉化疗栓塞术（TACE）等局部治疗手段的联合也正在推动不可切除中晚期HCC治疗飞跃式发展，这势必将让国内和国外HCC的治疗理念发生根本性改变。
“我们以往强调的可能是手术疗效更优，但这仅是对比单一的手术和单一的介入，而现在我们更加强调了联合；联合就是局部治疗和系统治疗的联合，系统治疗本身也包括靶向药物和免疫治疗的联合，因此，我们更加强调综合性治疗在肝癌治疗全程管理中的作用，我觉得这是一个关键性的改变”，周伟平教授提出，“虽然，我们曾经提出针对超出米兰标准的可切除的多发性肝癌，手术切除效果比TACE的效果要好，但是，如果TACE联合了仑伐替尼以及免疫治疗以后，这个结论是否会有所改变呢？”
对于中晚期肝癌，术后复发率高是一个临床痛点。“比如，伴门静脉癌栓病人术后复发率很高，根据我们医院自己的统计，一年的复发率就达到60%”，据周伟平教授透露，“这类病人接受非手术治疗，也就是TACE联合放疗带来的三年生存率要优于手术治疗。”
据周伟平教授介绍，在其团队当前的临床实践中，对于可手术或不可手术的中晚期肝癌，采用免疫联合仑伐替尼，并配合TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）或放疗等局部治疗手段已是主流治疗策略。
“但是，如果要改变临床实践，改写国内和国外指南，那开展前瞻性的III期临床研究则必不可少。”据周伟平教授介绍，由其团队牵头并联合国内20多个中心开展的，旨在“头对头”对比单纯手术和综合治疗手段一线治疗伴有门静脉癌栓晚期肝癌的全国多中心III期临床研究已在计划之中。
“期待在不久的将来，我们能就哪种方案可带来更优的总生存（OS）获益给出高级别循证医学证据，这是中国专家可以为推动全球HCC治疗发展所做出的贡献之一”，周伟平教授认为。
肝癌研究要敢于“头对头”对比
近日，由中山大学肿瘤防治中心联合国内4家中心开展的“头对头”对比FOLFOX-HAIC与TACE用于不可切除的大HCC一线治疗的III期临床研究成果在线发表于全球顶级肿瘤期刊JournalofClinicalOncology9。该研究结果证实了FOLFOX-HAIC与TACE相比，显著提高了没有大血管侵袭或肝外扩散的不可切除的大肝癌(最大直径≥7cm)成人患者患者的OS。
周伟平教授透露，即将发布的2021版《原发性肝癌诊疗规范》将推荐HAIC用于CNLCIIb期HCC。但是，该研究结果能否改写欧美指南中对于中期肝癌，比如以TACE主导的BCLCB期HCC的治疗推荐意见？
周伟平教授认为，这可能还有待开展覆盖更多中心-而且最好是有全球范围内的临床研究，但是不可否认，开展这类从临床治疗需求出发的“头对头”对比研究是值得鼓励的。
周伟平教授指出，当前国内中晚期肝癌治疗的临床研究遍地开花，但也存在不少问题。比如，由企业牵头开展的晚期肝癌系统治疗药物的临床研究多以索拉非尼作为对照组；虽然我国的HCC权威指南仍然推荐索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗，但在临床实践中，索拉非尼已基本退出历史舞台，因为其疗效有限；而仑伐替尼或者HAIC等局部治疗手段一线治疗晚期HCC的疗效则已获得高级别循证医学证据的“背书”，应更合适作为“头对头”研究的对照组。“而当前的这种研究设计会造成资源浪费，而且，研究结果也无法真正回答具有重大意义的临床问题。”
另外，当前已有多个仑伐替尼仿制药获批上市，但都无需与原研药做“头对头"对比，因此无从判断其临床疗效如何。
“我国肝癌患者多伴随乙肝病毒感染，而核苷类乙肝抗病毒治疗药物可以显著降低肝癌术后复发率，提高生存率达15%，且能减轻肝组织炎症，改善肝纤维化，降低终末期肝病死亡率”，周伟平教授介绍，“但是在临床应用中我们却发现，并非所有具有生物等效性并通过一致性评价的药物都具有临床等效性”。
2021年3月正式实施的新版国家医保报销目录已纳入乐卫玛仑伐替尼。“进入医保后的仑伐替尼具有更优的患者可及性，使该药物成为中晚期肝癌综合治疗的一个重要组成部分”，周伟平教授强调，“对于中晚期肝癌的临床实践，疗效意味着患者的生命。而对于临床研究，无论是前瞻性还是回顾性，无论是随机对照研究还是真实世界研究，则意味着中国产的循证医学证据是否能在世界舞台上站住脚，并令人信服。”
专家简介
周伟平教授
男，主任医师，教授，博士生导师，技术三级。1959年9月生，1992年8月于第二军医大学获得肝胆外科学博士学位，现任东方肝胆外科医院肝外三科主任。研究课题8项，包括科技重大专项在内基金7000余万元。独立完成肝切除术超5000例，在国内率先开展肝静脉阻断切肝，复杂肝肿瘤切除等高难度手术1000余例。建立国内规模最大，资料完整的肝脏肿瘤样本库。第一或通讯作者发表论文100余篇，SCI收录60篇，最高IF=35.2，参编专著16部。国家发明专利1项。获得国家科技进步二等奖1项（1995年，排名第4）。军队医疗成果一等奖1项（1998年，排名第2）。上海市医疗成果二等奖1项（2005年，排名第1）。军队医疗成果二等奖1项（2008，排名第1；2011，排名第3），中华医学科技奖三等奖（2011，排名第2），国家科技进步奖创新团队（2012），国家科技进步奖二等奖（2014，排名第4），教育部科技进步奖一等奖（2013，排名第2），中国产学研合作创新成果奖（2014，排名第2）。获上海市第七届“银蛇奖”称号，获总后优秀中青年专家，上海市医学领军人才，上海市领军人才，享受国务院特殊津贴。获总后育才奖银奖、金奖。目前担任6种杂志的编委或特约编委。现任中国腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会副主任委员，中国医师协会肝脏外科专业委员会常务委员，中国医师协会MDT专业委员会委员，全军肝胆外科专业委员会常务委员，中国医药生物技术协会生物样本库分会常务委员，中华医学会外科分会肝脏外科学组委员等职。
参考文献：
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